1、（一）工艺路线 一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。 在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。 第一节 概述 （二）工艺路线设计与选择的研究对象 即将上市的新药在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigational new drug，IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、 优化和 生产成本 在首 。 即
2、将 期的药物药物 期后， 业便可以 制，药物的价 将 ，成本 、价 的生产 业将在市 上具有 的 ，设计、选择合 的工艺路线显 为 要。 产量 、 的药物 性确药，社会需求量 、 ，设计、选择 加合 的工艺路线，currency1化作“、产fi质量、 生产成本、fl少 ，可为 业 的经济效和的社会效。（一）合成路线设计的”本 药物合成工艺路线设计 有合成化学中的一个 ， 的 ，有合成可 为合成和合成 。 合成（semi synthesis）具有一定”本 的产物经化学 和物 过“制 化合物的过“。 合成（total synthesis）以化学 currency1 的化工产fi为 ，经过一 化学
3、和物 过“制 化合物的过“ 。第二节 药物合成工艺路线的设计 一、合成路线设计的 概 与 ，合成路线的设计 为 。 而定的合成在产物出 进行合成合成 化合物的 生物时，通常根据制定合成路线 。 产物而定的合成有 作为设计工作的出 ，通过 ， 合 的、试 以 为 ，是合成中 为常的（二） 合成 合成（retrosynthesis）的过“是对 进行（disconnection）， 合成 （synthon） 合成等价物（synthetic equivalent）的过“。该 ，E.J. Corey 1964 出。 （disconnection） 化合物 的一种 ，象在 中有价 ，成碎片，进而推出合成所
4、需要的。的 有均裂和异裂种，即成自” 电性、电负性 ，后者 为常 。 的部 为 要，则是“合的地 才”，合是的，是手段，与200余种常 的有 对 。 合成 （synthon）已的 的各个组成 元，包括电性、电负性和自” 。 合成等价物（synthetic equivalent）具有合成 功的化学试 ，包括亲电物种和亲核物种 。以抗真菌药物克霉唑为例 （三） 合成 的”本过“ 化合物 的宏观判 出”本 特征，确定采 合成合成。 化合物 的初步 清主要部 （”本骨架）和次要部 （官团），在通盘考虑各官团的引入转化的可性之后，确定 的”本骨架，这是合成路线设计的 要”础。 ”本骨架的在确定 的”本骨
5、架之后，对该骨架的第一次，将 骨架转化为个 的合成 ，第一次部 的选择是整个合成路线的设计 步骤。 合成等价物的确定与再设计对所 的合成 选择合 的合成等价物，再以 为 进行， 合成 与合成等价物。 上述过“，至 可购 的。 (2-10)4 % HCl/NH4OHNH2 OH HHCOOHO CH3N SN . H2O. 2DMFTEA/CH3OHNH2 OH HHCOOHO CH3N SNNH2 OO OSi(CH3)3H HHO CH3N SNClONH2 . HCl(CH3)3SiNH2CO NSNCH3OH H(CH3)3SiHOSi(CH3)3O(2-11)(2-9)NSH2NCH3OCOOHH H/ 克霉唑的合成工艺路线设计NPh PhClNPh PhCl+Ph PhClClPh PhClOHClOH+Ph- PhMgBrClOEtO
