1、2018/7/9,1,免疫调节剂在儿科应用及思考,温州医科大学附属二院、育英儿童医院 李孟荣,20150124杭州,2018/7/9,2,免疫与反复感染,2018/7/9,3,问题,儿科病人有免疫特点，社会文化背景？继发免疫缺陷与原发免疫缺陷因素?儿童反复呼吸道感染发生因素复杂？儿童反复呼吸道感染治疗是否存在偏离？免疫调节剂与儿童呼吸道感染治疗,2018/7/9,4,“古人善为医者，上医医未病之病，中医医欲病之病，下医医已病之病，若不加心用意，于事混淆，即病者难以救矣。”,千金要方论诊候第四,2018/7/9,5,用药依据,合适的用药对象谁用？什么时候用？选择合适的药物-用对药？用对剂量？用对
2、时间？药物作用机制-明确、不明确（未发现）、可能机制（单一成分、混合成分）药物循证依据：体内试验、体外试验；细胞动物人体群体（基础临床）药物安全性及费用（效价比）,2018/7/9,6,植物及其衍生物（中草药：黄芪、冬虫夏草等） 细菌冻干提取物 (泛福舒) 细菌核糖体制剂(Ribomunyl) 胸腺制剂 (Tactivin, Timalin)人工合成肽(Timogen, pidotimod匹多莫得)化学物质(左旋咪唑)大环内酯类非抗菌作用,非特异性免疫调节剂,应用原理: 反复呼吸道感染和免疫系统未成熟或缺失密切相关,2018/7/9,7,盐腌制的蘑菇滴上柠檬，能提高免疫，帮助排毒或抗感染甚至抗
3、癌,Chanterelle may cure parasytosis,2018/7/9,8,未被证实有效的免疫调节作用的物质,2018/7/9,9,JAMA 2003;290(21):2824-2830,紫锥花 . 治疗2-11岁儿童URI症状无效，其使用增加了皮疹的风险,JAMA, 2003. 290(21): p. 2824-2830,407名2-11岁儿童 发生707次 URIs ，历时4个月:337 紫锥花，370-对照组剂,2018/7/9,10,紫锥花与安慰剂相比，病程及严重性无显著差异.,Ann Intern Med 2010;153:769-777,2018/7/9,11,儿科
4、免疫特点,2018/7/9,12,免疫系统的三层防御,皮肤黏膜表面的物理屏障构成免疫系统的第一层防御,当病原体突破皮肤物理屏障，固有免疫应答启动,固有免疫应答启动适应性免疫应答，适应性免疫应答的细胞和产物增强固有免疫应答的效应,病原体,Roitts Essential Immunology 12th ed.,2018/7/9,13,免疫系统不完善：导致儿童反复呼吸道感染,T细胞免疫功能紊乱：2 CD3+, CD4+, CD4+/CD8,固有免疫系统： 肺泡巨噬细胞清除能力下降4 胶原凝集素L-ficolin减少5,呼吸道感染,免疫球蛋白缺乏：1 IgG, IgA缺乏,细胞因子生成改变：3 IL
5、-4 , IL-18 IFN- ,IL-12 ,Bossuyt X, et al. Clin Chem. 2007 Jan;53(1):124-30.朱晓萍, 等. 临床儿科杂志. 2010; 28(2): 135-7Li Volti G, et al. Transplant Proc. 2003 Dec;35(8):2911-5.,4. Pryjma J, et al. Pediatr Pulmonol. 1999 Mar;27(3):167-73.5. Atkinson AP, et al. Clin Exp Immunol. 2004 Dec;138(3):517-20.,2018/7/
6、9,14,免疫的本质,识别自身，排除异己,抗 感 染,清除衰老、死亡维持自身稳定,识别、清除突变细胞免疫监视功能,2018/7/9,15,免疫功能低下,反复感染,肿瘤 自身免疫性疾病,营养紊乱,继发性免疫缺陷因素,去除或避免,2018/7/9,16,儿童免疫球蛋白的发育,6月,出生,100%,儿童血中IgG水平,2018/7/9,17,g / L,14 12 10 8 6 4 2,1.8-,0.6,4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrs,IgG,IgM,IgA,免疫球蛋白的个体发育,母乳,2018/7/9,18,发病年龄！,出生,6个月龄,体液免疫,固有免疫细胞免疫,2018/7/9
7、,19,儿童接触微生物,胚胎,足月,6月龄,入托幼机构,病原微生物,益生菌,2018/7/9,20,儿童感染增加的几个时期,早产,足月,6月龄,入托幼机构,2018/7/9,21,反复呼吸道感染的发生,发病时间出生后6个月后入托后发病诱因预防接种后严重感染后其它,2018/7/9,22,儿科反复呼吸道感染,2018/7/9,23,儿童呼吸道特点,儿童呼吸道特点(疾病环境/疾病季节),易患呼吸道疾病,免疫特点细胞免疫/体液免疫功能差,2018/7/9,24,反复呼吸道感染标准,诊断标准：对儿童RRTI的诊断标准参考我国88年制订的诊断标准,注：上呼吸道感染第2次距第1次至少要7天以上。 若上呼吸
8、道感染次数不够，可加上下呼吸道感染次数，反之则不可。,胡仪吉. 中华儿科杂志，1988;26:41,2018/7/9,25,反复呼吸道感染的病因,健康儿童,RRTIs,原发免疫缺陷,HIV,过敏性疾病,病因不明,抗体水平淋巴细胞分群补体水平中性粒细胞功能家族史基因诊断,过敏表现过敏原检测家族史,抗体检测病原检测,基础疾病,先心肾脏食道反流免疫抑制剂,其它因素,环境污染饮食烟尘天气生活习惯疲劳抗生素,2018/7/9,26,社会对医疗需求的改变,副作用的产生、耐药菌的出现,2018/7/9,27,多重矛盾的产生与免疫调节剂的使用,医患矛盾、社会问题,防止反复与过度治疗的矛盾,循证医学与家长不容忍
9、可能的合并症的矛盾,合理用药与家长急于治疗的矛盾,2018/7/9,28,儿童呼吸道免疫特点,反复呼吸道感染儿童免疫特征,免疫功能低下,反复呼吸道感染的过程,临床治疗的方向,免疫功能调节剂,提高反复呼吸道感染治疗的成功率,2018/7/9,29,免疫调节剂与儿科反复感染,2018/7/9,30,5岁以下儿童不同病原体相关急性呼吸道感染发病率高,1,2,3,4,Nair H, et al. Lancet 2010; 375: 1545-55.Nair H, et al. Lancet 2011; 378: 1917-30.OBrien KL, et al. Lancet 2009; 374: 8
10、93-902.Watt JP, et al. Lancet 2009; 374: 90311.,2005年,2008年,2000年,2008年,不同病原体引起的全球5岁以下儿童呼吸道感染性疾病年发病例数,2018/7/9,31,附加损害（Collateral Damage）= 抗生素治疗对生态学产生的不良影响，包括筛选出耐药菌株，出现不期望的多重耐药菌株的定殖或感染,Paterson DL. Clin Infect Dis 2004;38(suppl4):S341S345.,抗生素治疗带来附加损害,“Collateral damage” is a term used to refer to e
11、cological adverse effects of antibiotic therapy; namely, the selection of drug-resistant organisms and the unwanted development of colonization or infection with multidrug-resistant organisms.,Dr. David L. Paterson,2018/7/9,32,免疫力全面应对呼吸道感染治疗的挑战,1.汪复，张婴元.实用抗感染治疗学人民卫生出版社，2004年11月(第一版)。,2.翁心华等。现代感染病学。上
12、海医科大学出版社，1998年第1版。,机体良好状态的保持是感染治愈的根本保证1,2018/7/9,33,自体免疫修复功能-不能忽视,治疗过度治疗不足,2018/7/9,34,替代治疗,静脉注射丙种球蛋白(IVIG)：血浆:输注白细胞：细胞因子：胸腺素、转移因子、IFN-酶:单抗：,2018/7/9,35,免疫重建 胎儿胸腺移植/胸腺上皮移植 骨髓移植 HLA-同型移植 HLA-半合子移植 无关配型移植 脐血干细胞移植 外周血干细胞移植 胎儿肝脏移植 基因治疗 (尚处于探索阶段),2018/7/9,36,免疫调节剂,临床需求是明确的机体状况是复杂的药物作用是含糊的？,2018/7/9,37,药物
13、作用是含糊的，我们的选择：,免疫调节剂 目标增强 主动免疫建立 被动免疫中药、生物制剂、化学制剂营养保健、锻炼身体,2018/7/9,38,免疫调节剂的发展史,胸腺提取物,细菌溶解产物,全合成注射用免疫调节剂,全合成口服免疫调节剂,1970年,1974年,1985年,1993年,中草药,上百年的历史,2018/7/9,39,免疫调节剂治疗儿童呼吸道感染的再思考,儿童呼吸道感染与免疫功能密切相关1：儿童免疫系统处于不断发育和完善成熟的过程中，多种免疫细胞和免疫分子从无到有，从少到多，从幼稚到成熟；婴幼儿与病原微生物接触的机会较少，产生的特异性免疫能力不足，抗感染能力不强。免疫调节剂有助于调节呼吸
14、道感染患儿免疫功能，缩短病程，缓解症状，减少抗生素使用2-5,1. 杨卉艳，孙淑华. 河北北方学院学报（医学版）,2009,26(1)66-68；2. Schaad U B. World J Pediatr,2010,6(1):5-12；3. Gutierrez-Tarango M D, Berber A. Chest,2001,119(6):1742-1748；4. Zagar S, Lofler-Badzek D. Int J Pediatr Otorhinolaryngol,2013,77(5):670-6735. Bitar M A, Saade R. Int J Pediatr Ot
15、orhinolaryngol,2013,77(5):670-673,2018/7/9,40,植物及其衍生物（中草药：黄芪、冬虫夏草等） 细菌冻干提取物 (泛福舒) 细菌核糖体制剂(Ribomunyl) 胸腺制剂 (Tactivin, Timalin)人工合成肽(Timogen, pidotimod匹多莫得)化学物质(左旋咪唑)大环内酯类非抗菌作用,非特异性免疫调节剂,应用原理: 反复呼吸道感染和免疫系统未成熟或缺失密切相关,2018/7/9,41,免疫调节剂：儿童呼吸道感染治疗的新思维,赵晓东, 等. 中华儿科杂志. 2006; 44(6): 401-2陈楠，赵晓东. 中国实用儿科杂志. 20
16、13; 28(3): 168-72派罗欣说明书日达仙说明书丙种球蛋白说明书卡介苗说明书泛福舒2010版中国说明书匹多莫德说明书,常用免疫调节剂的分类，代表药物和适应症,2018/7/9,42,匹多莫德有良好的临床应用前景,42,免疫增强剂在儿童反复呼吸道感染中的治疗地位；陈楠，赵晓东Chinese Journal of Practical Pediatrics Mar. 2013 Vol. 28 No. 3,2018/7/9,43,匹多莫德片化学成分及结构式 高纯度二肽,通用名：Pidotimod （匹德莫德）化学名：3L焦谷氨酰基L4噻唑烷酸结构式：分子式：C9H12N2O4S分子量：224.26,43,是一种人工合成的高纯度二肽是惟一具有口服生物活性的免疫促进剂该药本身不具有抗菌活性, 但与抗生素治疗相结合, 可有效地改善感染的症状和体征, 缩短住院日,免疫增强剂在儿童反复呼吸道感染中的治疗地位；陈楠，赵晓东Chinese Journal of Practical Pediatrics Mar. 2013 Vol. 28 No.3,2018/7/9,44,2018/7/9,45,Thanks!,
