1、,曲霉菌治疗策略,省级区域医疗中心、聊城市人民医院重症医学科 吴铁军,抗真菌治疗延误死亡率增加,Clinical Infectious Diseases 2006; 43:2531,侵袭性真菌感染分级诊断，分层治疗,宿主因素,临床特征,微生物学,组织病理学,拟诊,临床诊断,确诊,重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南(2007)念珠菌病诊断与治疗专家共识.中国感染与化疗杂志.2011;11(2):81-95,高危,拟诊(possible)：仅符合1项宿主因素、1项临床标准，但不符合微生物学标准临床诊断(probable):患者需符合1项宿主因素、1项临床标准和1项微生物学标准确诊(proven)
2、 ：组织病理学检查是诊断侵袭性念珠菌感染的“金标准”,预防性治疗,经验性治疗,病原治疗,抢先治疗,纠结的真菌感染诊断,有不同专业、不同部位，各种各样的指南和版本真菌感染的英语诊断： possible、propable、proven即可能的、很有可能的、被证明了的 真菌感染的汉语诊断：拟诊、临床诊断、确诊possible、propable都是主观意愿的表达，给了临床医生充分想想的空间。理解力强或临床经验丰富的医生接近真相的可能性可能大些，这也仅仅是可能，没有直接证据证明。,真菌病诊治在ICU-更加纠结,宿主因素：不适合ICU。COPD、激素、肝病、广谱抗生素临床表现：症状、体征和影像学无特征性
3、真菌学： 呼吸道标本检出不同真菌有不同的意义，临床应予区别对待。 尿路标本真菌检出如何对待？ 至今仍缺乏一种简便、快速、敏感、特异的病原学诊断方法。G、GM实验的敏感性、特异性？组织病理：病情重，易出血。标本难于取得直接导致临床经验性抗真菌治疗过度/或重视不够,早期经验性治疗,IFD患者早期经验性治疗可提高存活率,XIIISHAM Congress, March 1994, Australia.,欧洲问卷调研的结果提示：经验治疗在国外得到普遍应用,经验性治疗是ICU真菌治疗的主要策略,延迟治疗,基于高水平的证据，对于高危病人群, 经验性治疗是一个可被接受和危害更小的治疗策略。,过度治疗,200
4、9IDSA：非粒缺拟诊患者经验性治疗推荐级别B-III；粒缺患者推荐级别AI-BI2009年ECIL：非粒缺拟诊患者经验性治疗证据级别BII,2008脓毒症指南2009IDSA念珠菌指南 Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2007;26:2716.,经验性抗真菌治疗,根据药物PK/PD制定治疗方案促进抗真菌药物的合理应用,真 菌,人 体,耐药,药效动力学(PD),免疫,感染,不良反应,药代动力学(PK),抗真菌药物,抗真菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗真菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK) 与
5、药效动力学(PD) 是决定三要素的重要依据PK/PD 是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病菌-人体-药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药物的PK/PD 制定抗菌药物的临床用药，从而优化抗真菌治疗方案，促进抗菌药物的合理使用,根据体外药敏试验，考虑真菌种类、感染部位、靶组织抗菌药PK特性，制定最适宜的给药方案（给药剂量、间期、给药方式、疗程）,根据PK/PD的优化抗真菌治疗,目的：达到最大的体内杀菌效果和最佳临床疗效，避免不良反应和耐药菌产生，即优化抗真菌治疗,常用抗真菌药物抗菌谱的比较,不能覆盖,有效覆盖,依据PK/PD的抗真菌药物分类,Andes D. Antimicrob Agent
6、s Chemother.2003;47:1179-1186.,介于浓度依赖和时间依赖之间,注：PAE，抗生素后效应； T1/2 ，半衰期；AUC，药时曲线下面积；MIC，最低抑菌浓度；Cmax，峰浓度,浓度依赖性抗真菌药物特点,浓度是决定该类药物临床疗效的因素这类药物的杀菌作用与时间关系不密切，而取决于峰浓度:即血药峰浓度越高，其杀菌效果越好抗菌浓度具有一个极限值药物浓度达=极限值时，药物的抗菌作用最强药物浓度极限值时，增加浓度其抗菌活性随之增强要注意运用峰浓度提高疗效时，不能超过最低毒性剂量,李彦,等. 中国现代药物应用.2009;3(24) :142-143,两性霉素B棘白菌素类,多烯类抗
7、真菌药PK/PD研究：Cmax/MIC与疗效相关,PK/PD分类：浓度依赖性药物，抗真菌作用与AUC24h/MIC和Cmax/MIC最为相关,2. Hong Y, et al. Antimicrobials Agents Chemother. 2006 Mar;50(3):935-42.,在儿科恶性肿瘤患者中建立脂质体两性霉素B的群体药物动力学模型的研究：在9例真菌感染确诊患者中，给予两性霉素B治疗，除1例感染丝孢菌属患者治疗失败外，其余患者均达到临床部分或完全应答，而完全应答患者Cmax,ss/MIC显著高于部分应答患者，p=0.021,1. Burgess DS, et al. Diagn
8、ostic Microbiology and Infectious Disease. 2000;38:87-93.,棘白菌素类药物PK/PD研究： Cmax/MIC与疗效相关,卡泊芬净：Cmax/MIC=10-20时有较好的抗真菌活性,Wiederhold NP, et al. J Infect Dis. 2004;190:1464-71.,免疫抑制小鼠滴鼻接种烟曲霉，单剂量给予卡泊芬净治疗，评估PK/PD参数与肺真菌负荷及96小时生存率关系。,结果：肺部真菌负荷；1mg/kg 剂量组肺真菌负荷降低最多，2mg/kg q48h Cmax/MIC最高，降低真菌负荷程度较0.25mg/kg q6h
9、显著，pMIC 的临界值该类药物的浓度在达到MIC的4-5倍时杀菌作用最好，这时浓度达到了饱和状态，如果在此基础上盲目加大药物剂量，杀菌效果也不增加，对于治疗毫无意义如果血清和药物组织浓度低于了MIC，致病菌则又恢复活性，开始继续生长，可能导致菌群中某种菌发生耐药性生长，并逐渐占据主导地位,李彦,等. 中国现代药物应用.2009;3(24) :142-143,5-氟胞嘧啶PK/PD参数：TMIC研究较少,关于5-氟胞嘧啶的PK/PD 研究主要是临床前动物实验的研究Andes 等的研究证实小剂量多次给药的效果好，T MIC 的值达到给药间隔的40% -50% 比较恰当,ANTIMICROBIAL
10、 AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2000;44(4):938942,给药间隔时间短，抗真菌活性较强,24小时总剂量(mg/kg),小鼠肾内Log10cfu改变,时间依赖性且PAE较长的抗菌药物特点,该类药物对浓度杀菌依赖很小，主要具有时间依赖性，并表现一定的PAE(抗生素后效应) 在临床上用药的主要依据指标为AUC/MIC由于PAE 较长，因此在给药时，通过增加药剂量或者适当延长给药间隔时间，以此来提高AUC/MIC,李彦,等. 中国现代药物应用.2009;3(24) :142-143,三唑类抗真菌药PK/PD研究：AUC/MIC是评价药物疗效的最佳指标,抗真菌作用与AUC
11、24h/MIC最为相关,Andes D, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2003 Oct; 47(5):3165-9.,一项伏立康唑体内抗菌活性与药动学参数关系的基础研究：播散性白色念珠菌感染中性粒细胞缺乏小鼠模型，给予伏立康唑，24小时后评估体内药物疗效(肾组织培养物中菌落计数)与药动学参数%TMIC，AUC24h/MIC及Peak/MIC的关系。非线性回归分析表明，AUC/MIC是最佳的疗效评估指标，R2=82%，游离药物AUC/MIC在11-58之间。,三唑类药物PK/PD参数AUC/MIC与临床疗效有关,治疗成功率(%),周
12、海,等.中国医院药学杂志.2011;31(15):1291-193,氟康唑的预期PK/PD参数为AUC/MIC，比值为25,一项关于氟康唑用于治疗口咽部念珠菌感染的研究结果表明：氟康唑PK/PD参数AUC/MIC=25，临床疗效良好,有研究证实：伏立康唑的PK/PD参数AUC/MIC 比值25 时，治疗有效率低于AUC/MIC 比值32 时,伏立康唑的预期PK/PD参数AUC/MIC比值在25 以上,治疗有效率(%),抗真菌药物药代动力学特性的比较,除了要考虑不同部位真菌感染的流行病学因素外，抗菌药物要有效的控制感染，必须在感染部位达到有效的抗菌浓度决定药物组织浓度(即影像药物的分布)的因素包
13、括药物血浆蛋白结合以及透过体内各种特殊屏障的能力,Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43(suppl 1):S28-39.,各类抗真菌药物总体安全性比较,+, 轻度; +, 中度; +, 重度. ABCD, 两性霉素B胶体分散剂; ABLC, 两性霉素B脂质体复合物; AmB, 两性霉素B; LAB,脂质体两性霉素B; NA, 无可用数据; NR, 无报道；a 包括低血钾和低血镁。,Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43(suppl 1):S28-39.,2007专家共识推荐IP
14、A的治疗,肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志. 2007,30(11):821-834,IDSA曲霉病治疗指南推荐（ 2008 ）,*其他包括：侵袭性窦曲霉病、心脏曲霉菌感染(心内膜炎、心包炎和心肌炎)、曲霉菌骨髓炎和脓毒性关节炎、皮肤曲霉病、曲霉菌性腹膜炎等,3.Walsh TJ et al. Clinical Infectious Diseases. 2008;46:32760.,2011 IDSA指南推荐IPA治疗,临床药理学体外抗菌活性曲霉菌和其它真菌,2009桑福德抗微生物治疗指南(热病指南),-无活性；可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效）+有活性，二线用药(
15、临床作用稍差）；+有活性，一线用药（临床常常有效）,出处：2009第39版桑福德抗微生物治疗指南（热病指南）,伏立康唑作为侵袭性曲霉病、慢性坏死性肺曲霉病治疗的一线用药伏立康唑治疗临床状况不稳定、或菌种不明的念珠菌血症的一线首选药物,2011年美国胸科学会成人肺部真菌感染和重症患者真菌感染治疗指南推荐：,Limper AH, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(1):96-128.,总结,重症患者侵袭性真菌感染发生率高，死亡率高，把握经验性抗真菌治疗可让患者获益更多治疗的策略上可根据有关指南、流行病学、组织浓度、PK/PD及安全性进行综合评估，合理选择治疗药物,谢谢！,
