1、肢端肥大症的诊治进展,内容:1、生长激素的调控2、肢端肥大症流行病、危害及临床特征3、肢端肥大症的诊断指标分析4、肢端肥大症的治疗选择5、肢端肥大症的随访策略,N ENGL J MED 2006;355:2558-73J C I 2009;119(11):3189-3202,生 长 激 素 的 调 控,J C I 2009;119(11):3189-3202,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,生 长 激 素 异 常 分 泌,J C I 2009;119(11):3189-3202,生 长 激 素 瘤 发 生 的 分 子 机 制,J C I 2009;119(11):3
2、189-3202,生 长 激 素 瘤 发 生 的 相 关 基 因,内容:1、生长激素的调控2、肢端肥大症流行病、危害及临床特征3、肢端肥大症的诊断指标分析4、肢端肥大症的治疗选择5、肢端肥大症的随访策略,J C I 2009;119(11):3189-3202,肢端肥大症流行病学,发病率：3/百万人年（Melmed S ，2006） 3-4/百万人年（Cook DM，2004）患病率：60/百万 95% 为生长激素瘤,Melmed S. N ENGL J MED 2006,355;24:2558-2573COOK D M,et al.ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-22
3、5,肢端肥大症流行病学,延误诊断 7-10 年 诊断科室: 内科医生 40% 眼科 口腔科 妇科 风湿科 呼吸科,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,肢端肥大症的危害,高致病率和致死率 生长激素（GH） 过度分泌导致的代谢后果生长激素瘤体直接压迫作用,肢端肥大症的危害,高致病率头颅局部受压：头痛、视野缺失、颅神经麻痹 （80%）骨骼畸形：大关节和骨关节病(70%) 心脏结构和功能变化：心律失常、高血压、瓣膜病（60%）呼吸功能障碍：睡眠呼吸暂停综合征（50%）肿瘤：有争议 患结肠癌风险增加2倍,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,肢端肥大症的危害
4、,高致死率 1.48 高血压高血糖或糖尿病心脏病睡眠呼吸暂停高GH（2-2.5ug/L)、大龄、长病程、高血压 死亡率高高IGF-1死亡率高 独立预测因素： GH IGF-1,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,肢端肥大症临床特征,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,肢端肥大症诊断,显著的临床特征生长激素异常分泌所致生化改变病变定位,内容:1、生长激素的调控2、肢端肥大症流行病、危害及临床特征3、肢端肥大症的诊断指标分析4、肢端肥大症的治疗选择5、肢端肥大症的随访策略,生化诊断指标,生长激素（GH）正常人脉冲式分泌，昼夜节律 0.6ng/ml 6
5、0ng/ml肢端肥大症患者 多数显著升高 ,节律缺失 范围大 1ng/ml 100ng/ml部分患者 GH水平低，但IGF-1水平仍高，提示肿瘤存在 术后1/3 患者最低GH1ng/ml， IGF-1水平高GH 0.04ug/L(0.04ng/ml) 可除外肢端肥大症,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225 Melmed shlomo Acromegaly pathogenesis and treatment。 J C I 2009;119(11):3189-3202中国肢端肥大
6、症诊治规范 中华医学会内分泌和神经外科学分会,生长激素测定影响因素,生长激素脉冲式分泌的特性及对睡眠的敏感性年龄和营养状态的影响生长激素测定方法的差异、缺乏统一的质控标准 重复性差 方法间差异大推荐用重组的人生长激素作为校正的参照,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,生化诊断指标,胰岛素样生长因子-1(IGF-1)筛选肢端肥大症的敏感指标 同性别、年龄段正常人群水平做标准 绝大部分肢端肥大症患者升高，不升高者罕见 稳定、与24小时平均GH水平显著相关 GH高到一定水平（20ug/L）呈现平台 预后观察的有效指标,COOK D M , et al. AACE Acrome
7、galy Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225 Melmed shlomo Acromegaly pathogenesis and treatment。 J C I 2009;119(11):3189-3202,生化诊断指标,口服葡萄糖抑制GH试验(75 g OGTT)应用40余年，诊断的金标准 口服75 g 葡萄糖 0，30，60，90，120 分钟采血 测定GH水平 判定标准：有争议 常用 GH 1ng/ml 提示肢端肥大症 需结合IGF-1水平 GH 应 3次/日 皮下注射）最大抑制作用在2小时内，持续6小时50-70% 患者GH和IGF
8、-1 水平下降 41-67% 患者IGF-1 水平恢复正常 长效制剂（1次/14-28天 肌肉注射）作用与短效相似，更稳定，顺应性提高奥曲肽对致密颗粒型生长激素瘤效果更佳,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,生长抑素类似物-有效性和副作用,葡萄糖抑制后GH 900ng/ml） 生长抑素类似物治疗后糖代谢紊乱加重,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,多巴胺受体
9、激动剂作用机制,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,药物治疗多巴胺受体激动剂,Cabergoline卡麦角林 35%患者IGF-1水平下降300ng/ml合并泌乳素高分泌者效果更佳，50% IGF-1水平低于300ng/ml半数患者肿瘤显著缩小作用效果较生长抑素类似物和GH受体拮抗剂弱与生长抑素类似物合用较单药好不良反应： 胃肠道不适 体位性低血压,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,国内只有溴隐亭可供,治疗药物特征比较,COOK D M , et a
10、l. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,放射治疗,垂体瘤术后常规治疗方法常规治疗显效时间 10-20年近年热点-立体聚焦放射治疗 伽码刀(Gamma knife) 质子束(proton beam) 直线加速器(Linear accelerator)缺乏不同方法间比较，但聚焦放射治疗较常规放疗生化缓解时间早,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,放射治疗适应症,垂体GH瘤术后，残留瘤体组织者与药
11、物联用，控制GH和 IGF-1生成 注意：每6-12个月停药物，评估GH分泌（IGF-1、OGTT）及垂体功能,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,放射治疗注意的问题,非一线治疗方法依据残存瘤体的体积和位置 立体聚焦发射治疗不适用于肿瘤距离视交叉或视神经 5mm以内者放射治疗可能影响生育 治疗前患者知情同意,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,放射治疗方式选
12、择,缺乏相应的比较研究（常规Vs 立体聚焦）立体聚焦放疗较常规分割放疗缓解早 常规分割放疗评估标准欠统一 以往GH5-10ng/ml ， 现在GH 1ng/ml IGF-1正常 15年 GH5ng/ml 77%(87例) 5年 GH2.5ng/ml 25%(28例) 6.8年 IGF-1正常 2%(38例) 伽码刀(Gamma knife) 2年 IGF-1正常 45%(31例) 3.5年 IGF-1正常 42%(26例) 2.2年 IGF-1正常 36%(64例),COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;
13、10(3):214-225,放射治疗国内资料,伽码刀(Gamma knife) 2005-2008 41例(同济医学院附属协和医院) 症状改善 90.9%(30/33) GH正常(正常范围) 48.4%(16/33) GH下降 36.3%(12/33) 问题: 观察平均时间 GH正常标准 IGF-1未列入观测指标,林伟标,等. 立体定向和功能性神经外科杂志 2009;22(2):94-97,放射治疗并发症、复发预防,可能的并发症垂体功能低下 常规分割放疗 长期随访 100% 伽码刀 新发 28%（63例）失明放射性坏死放射区域内肿瘤复发预防？复发率2-14%。若手术完整切除，不用放疗预防复发,
14、COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,不同治疗方法特点比较,J C I 2009;119(11):3189-3202,COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,治疗流程,监测与随访,目的: 严格控制生化指标(GH和IGF-1)以降低并发症,减少死亡率时间及项目:术后1天及出院时，测定GH和IGF-1水平生化
15、和临床显示疾病非进展者 复查生化功能试验和垂体MRI 1次/年生化显示疾病进展，临床无进展者 开始治疗，已治疗者需调整治疗方案 复查垂体MRI 1次/年有临床症状者 开始或调整治疗至症状消失,N ENGL J MED 2006;355:2558-73中国肢端肥大症诊治规范 中华医学会内分泌和神经外科学分会,J C I 2009;119(11):3189-3202中国肢端肥大症诊治规范 中华医学会内分泌和神经外科学分会,根据生化结果指导治疗,我国指南：*术后3个月复查OGTT 抑制GH试验*术后半年复查MRI、OGTT抑制GH试验，评估并发症,监测与随访,合并症 垂体储备功能：垂体-肾上腺轴和后
16、叶功能术后立即评估 甲状腺、性腺轴术后6-12周 接受放射治疗者需终生评估心功能（包括超声心动）呼吸功能：血氧测定；流感、肺炎疫苗接种；戒烟血糖、高血压：生活方式、药物关节病变 ： GH和IGF-1正常或稳定后手术肿瘤： 肠镜检查 无结肠息肉 1次/5年 有 根据数量、大小等因素决定 乳腺影像检查 前列腺特异性抗原检测,Melmed S. N ENGL J MED 2006,355;24:2558-2573COOK D M,et al.ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225,监测与随访,生化指标OGTT 试验 GH1ng/ml ， IGF-1正常 很少复发 研究显示，高灵敏检测GH， GH1ng/ml，50% IGF-1IGF-1完全正常并不是预防病变进展或复发所必须 临床监测 包括患者面临的挑战生育整容或颌面功能修复手术对于改变了的容颜的反应检查结果的咨询和会诊,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,监测与随访,专业团队药物治疗者需增加随访次数高血糖及伴随其他异常者需增加随访次数临床安全的生化终点，而非GH轴测定完全正常是治疗目的,N ENGL J MED 2006;355:2558-73,THANKS,
