1、抗抑郁剂剂量和临床效益,主题演讲嘉宾：郭光全主任,主要内容,概述：药物量效关系决定药物疗效的主要因素临床实践中剂量的调整,Definitions of Response and Remission,量表减分,目前抗抑郁治疗的临床效果,3045% 痊愈1020% 有效但有残留症状15% 部分有效25% 无效715% 不耐受,Depression in Primary Care, Vol. 2. Treatment of Major Depression. Rockville, MD: US Dept. of Health and Human Services, AHCPR Publication
2、 No. 93-0550, 1993.,一项36项有关抑郁症疗效的研究结果分析很多患者治疗无效或仅部分有效,概述：有效率为什么不高？,剂量不足治疗时间不够长误诊（如双相障碍）共患其他精神障碍（如药物滥用,OCD,PTSD）共患其他躯体疾病（如甲减、高血压、糖尿病）伴精神病性特征药物代谢动力学因素导致血药浓度变化：药物相互作用合用代谢诱导剂快/慢代谢,Maurizio Fava, Next-Step Pharmacological Strategies in Resistant Depression present in 2005,概述：药物量效关系,Preskorn SH. Clinical
3、Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. ,Css Steady-state drug concentration,主要内容,概述：药物量效关系决定药物疗效的主要因素临床实践中剂量的调整,决定药物疗效的因素,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Commun
4、ications, Inc; 1996. ,Hyttel 1994，Sanchez and Hyttel 1999,西酞普兰对5-HT再摄取的抑制常数Ki小，对NE再摄取的抑制常数Ki最大，即对5-HT再摄取有抑制的选择性最高。,SSRIs对NE/5-HT的选择性,决定药物疗效的因素,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. ,SSRIs的药代动力学,Van Harten. Cl
5、in Pharmacokinet, 1993.Preskorn. Clin Pharmacokinet, 1997.Preskorn. J Clin Psychiatry, 1993.,由表可知氟西汀、氟伏沙明及帕罗西汀均呈非线性药动学当剂量逐步上升时将导致血药浓度不成比例地增加易发生不良反应,故需TDM,而西酞普兰则否;当然SSRIs最好进行TDM,建立治疗窗。,决定药物疗效的因素,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Com
6、munications, Inc; 1996. ,不同人群对于剂量的反应不同,SHELDON H. PRESKORN,Journal of Practical Psychiatry and Behavioral Health, Nov 1996, 364-367,敏感人群,难治人群,合适的剂量：疗效和毒性反应的平衡,SHELDON H. PRESKORN,Journal of Practical Psychiatry and Behavioral Health, May 1996, 172-179,疗效不佳,最佳选择,过多不良反应,剂量和清除率：影响临床效应的重要因素,Preskorn SH.
7、 Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. ,西酞普兰：剂量浓度线性关系良好,Marcelo M. Gutierrez, et al, Forest Laboratories, Inc., New York ACNP 1997,药物体内过程：药动学与药代学,P450酶：对药物代谢的影响,CYP 450 酶,底物,代谢,正常清除，排出体外,决定药物疗效的三因素,Preskorn SH. Clinical P
8、harmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. ,患者的生物学特征和剂量的关系,遗传：家族中有抑郁症病史的患者剂量相对偏大年龄：老年人、儿童应该从低剂量开始共病：伴随其他精神疾病如强迫障碍、人格障碍者往往需要较大剂量环境：躯体内环境，是否有服用其他可能有影响的药物和食物，是否有可能发生药物相互作用（DDI)或食物药物相互作用(FDI）？,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective
9、 Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. ,决定药物疗效的三因素,Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. ,合理的剂量和血药浓度是治疗中达到理想临床效果的基础,主要内容,概述：药物量效关系决定药物疗效的主要因素临床实践中剂量的调整,继续增加剂量？换药治疗？
10、增效治疗？,http:/ 治疗无效：下一步应该怎么办？,中国精神障碍防治指南推荐足量足程治疗,中国精神障碍防治指南 卫生部疾病控制司 中华医学会精神病学分会 北京大学精神卫生研究所 中国疾病预防控制中心精神卫生中心 2003.8,剂量不充分可能的原因,医生对于抗抑郁剂缺乏经验医生对于药物安全性缺乏自信医生过于迁就患者患者过于敏感，耐受性低患者依从性低药物不良反应严重,刘铁榜，抗抑郁剂临床应用和的几个基本问题，新医学 2004年10月第35卷第10期,增加剂量为什么会提高疗效？,定义使用一种特定抗抑郁药的推荐剂量甚至以上剂量原理:在快代谢者中，增加实现足够血药浓度水平的机会获得不同的神经化学效应
11、 (例如，从相对5-羟色胺能选择性的抗抑郁药的低剂量开始时到双重作用药物的高剂量)部分药物属于线性药代动力学，加量即可获得更大的疗效，例如：喜普妙（西酞普兰）,增加剂量要考虑安全性！,在开放性研究中，高剂量的MAOIs和TCAs已被证实有效，但其副作用是一个棘手的问题1 高剂量SSRIs相对易于耐受，因而其应用相对更为普遍2,1. Rosenbaum JF et al; in: Gabbard GO (Ed.) Treatment of Psychiatric Disorders: Third Edition, American Psychiatric Press, Washington; 2
12、001. p. 1307-1388.2. Fredman SJ et al. Journal of Clinical Psychiatry. 2000; 61:403-407.,8周SSRI治疗无效和部分有效者增加剂量痊愈率更高,8周SSRI治疗部分有效者：增加剂量是的进一步治疗的首选策略,充足的剂量是抗抑郁治疗的根本保证,The Canadian Journal of Psychiatry June 2001,加拿大的抑郁症临床治疗指南提示：充足的剂量是抗抑郁治疗的保证！,专科医院中喜普妙的常用剂量,Data source: Voting system result 2007,综合医院中喜普
13、妙的常用剂量,Data source: Voting system result 2007,增加剂量: 首选策略,在Star*D研究给我们的启示1 ：有关剂量调整规定：“强制性的”剂量调整以实现临床痊愈，直至达到推荐剂量的上限 (例如西酞普兰20-60 mg/day)Level I 西酞普兰平均剂量41.8mg(SD16.8mg)国内的5052例研究证实2:西酞普兰剂量(28. 5 10. 9)mg/d,1.Trivedi et al., Am J Psychiatry, 163(1):28-40, 20062.司天梅等，中华精神科杂志 2005年11月第38卷第4期,西酞普兰治疗抑郁症的疗效
14、及安全性的多中心临床研究,入组标准符合CCMD抑郁发作诊断标准，性别不限，年龄18以上；HAMD16分对象：30家医院2003年410月的患者5052例一般情况首发：3002例（59.42%）发作2次1783例（35.29%）给药方法：喜普妙1080mg/d起始，最大剂量80mg/d，观察8周评定标准临床痊愈：HAMD总分7结果：临床痊愈率为73.18%（3,697例）,司天梅等，中华精神科杂志 2005年11月第38卷第4期,首发抑郁症患者喜普妙的治疗剂量为2030mg/d,司天梅等，中华精神科杂志 2005年11月第38卷第4期,STAR*D研究,A. John Rush et al./C
15、ontrolled Clinical Trials 25(2004)119-142； A. John Rush et al Am J Psychiatry 2006; 163:2840,入组标准满足DSM-IV单次发作、反复发作抑郁症诊断标准，1875岁，HAMD14对象：来自于23个精神专科门诊和18个社区保健门诊的患者4041例评价指标：临床痊愈率：HAMD总分7，QIDS-SR5有效率：QIDS-SR自基线水平下降50%第一阶段结果临床痊愈率：HAM-D评分：28%；QIDS-SR评分33%有效率为47%,STAR*D研究患者基线特征,慢性40%的患者第一次抑郁发作发生在 50%的患者伴
16、随有焦虑,Fava et al. Psychol Med 2004;34:1299-1309Fava et al. Can J Psychiatry 2006;51:823-835.,对于慢性或复发抑郁症患者喜普妙 41.8mg/d疗效良好,A. John Rush et al Am J Psychiatry 2006; 163:2840,确定剂量：六项基本原则1、S-安全原则：最大耐受剂量及中毒剂量以内2、T-耐受原则：患者能耐受治疗3、E-疗效原则：确保症状得到改善4、P-经济原则：足量前提下尽量少量5、S-简洁原则：尽可能单一用药6、个体化原则：每个患者都有自己的合适剂量,小结：调整抗抑
17、郁剂的剂量,确定剂量：主要依据（疾病）症状的严重程度，急迫性，难治病例？（患者）耐受性：最大耐受剂量是否最低有效剂量（患者）躯体情况：肝解毒、肾排泄、合并疾病等（药物）通常有效剂量？（药物）不良反应与毒副作用？（药物）联合用药与药物相互作用？,小结：确定抗抑郁剂的剂量,临床上，衡量药物剂量是否足够，往往视实际剂量是否达到推荐剂量而定。但推荐剂量不一定就是该患者的有效剂量。对于缺乏治疗反应的患者，酌情将治疗剂量提高至推荐剂量之上，往往是一个简单而又有效的方法。,小结：提高疗效简单有效的方法,以50%-100%逐渐递增剂量 至少等4周以上，再做出这一策略是否起效的判定。对于线性药代学的药物而言，如
18、果没有出现不可耐受的副作用，可以考虑进一步增加剂量了解血药水平可能有意义（即使是SSRIs或其它新型的抗抑郁药物）,Maurizio Fava, Next-Step Pharmacological Strategies in Resistant Depression present in 2005,小结：提高疗效简单有效的方法,抑郁症治疗应该达到足量足程线性药代动力学特征的药物保证加量可以获得更好疗效临床研究显示，大多数药物在推荐剂量达到很好疗效，部分患者需要加量获得更加疗效西酞普兰治疗剂量为2060mg/d，疗效良好,Maurizio Fava, Next-Step Pharmacological Strategies in Resistant Depression present in 2005,小结：提高疗效简单有效的方法,谢谢！,
