1、,肺癌精准医学2.0新时代 EGFR TKIs的精进,肺癌从单病种组织分型分子分型,Li T, et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49.,肺癌进入精准治疗时代：根据分子分型决定治疗方案,EFGR激活突变,ALK 易位,吉非替尼厄洛替尼,阿法替尼,克唑替尼Alectinib,EGFR WT/ALK-非鳞癌,EGFR WT/ALK-鳞癌,46个周期 含铂双药,46个周期 含铂双药,+/ 贝伐珠单抗+/- 维持治疗派姆单抗, PDL1+50%,按EGFR、ALK、组织学和PDL1分层,肺癌精准医学时代的变迁,EGFR突变的发现和验证开启了晚期NS
2、CLC精准治疗的时代,1. Fukuoka M, et al. J Clin Oncol. 2003 Jun 15;21(12):2237-46. 2. Kris MG, et al. JAMA. 2003 Oct 22;290(16):2149-58.3. Thatcher N, et al. Lancet. 2005 Oct 29-Nov 4;366(9496):1527-37.4. Shepherd FA, et al. N Engl J Med. 2005 Jul 14;353(2):123-32.5. Kim ES, et al. Lancet. 2008 Nov 22;372(96
3、52):1809-18.6. Giaccone G, et al. J Clin Oncol. 2004 Mar 1;22(5):777-84.7. Herbst RS, et al. J Clin Oncol. 2004 Mar 1;22(5):785-94.8. Gatzemeier U, et al. J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1545-52.9. Herbst RS, et al. J Clin Oncol. 2005 Sep 1;23(25):5892-9.10. Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol. 2010 Ju
4、n;11(6):521-9.,11. Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.12. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010 Jun 24;362(25):2380-8.13. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010 Feb;11(2):121-8.14. Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011 Aug;12(8):735-42.15. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012 Mar;13(3
5、):239-46.16. Wu YL, et al. Ann Oncol. 2015 Sep;26(9):1883-9.17. Sequist LV, et al. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3327-34.18. Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):213-22.19. Shi YK, et al. Ann Oncol 2017; mdx359, https:/doi.org/10.1093/annonc/mdx359.,诞生 IDEAL研究EGFR-TKI得以问世,Fukuoka M, et al.
6、J Clin Oncol. 2003 Jun 15;21(12):2237-46.,非日本亚组n=106,10.4,“磨难”到“转机” ISEL研究引出“优势人群”的故事,中位随访： 7个月(范围 3-15)；58% 死亡,Cox 回归分析,“优势人群”亚裔、腺癌、不吸烟、女性,Thatcher N, et al. Lancet. 2005 Oct 29-Nov 4;366(9496):1527-37.,IPASS研究开启肺癌精准医学1.0时代,Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57.,IPASS研究结果得到了另外两项研究的
7、印证,NEJ002研究1,WJTOG3405研究2,0,时间 (月),9,无进展生存概率,18,27,HR =0.3295% CI=0.236-0.438P0.001,时间 (月),HR=0.48995% CI=0.336-0.710P0.0001,1. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010 Jun 24;362(25):2380-8. 2. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010 Feb;11(2):121-8.,0,10,20,30,40,1. Lee DH. Pharmacol Ther. 2017 Jun;17
8、4:1-21. 2. Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.3. Shi YK, et al. Ann Oncol 2017; mdx359, https:/doi.org/10.1093/annonc/mdx359. 4. Patil VM, et al. ESMO Open. 2017 Apr 27;2(1):e000168.,经典奠定，EGFR TKI的地位已不容质疑,肺癌精准医学时代的变迁,晚期NSCLC,EGFR突变,EGFR-TKI耐药后,脑转移患者,Q：能否进一步提高一线治疗PFS，延缓进展？,肺癌精准医学时代的创新,晚期NSCLC,EGF
9、R突变,EGFR-TKI耐药后,脑转移患者,Q：能否进一步提高一线治疗PFS，延缓进展？,肺癌精准医学时代的创新,一线TKI治疗的优化选择 TKI联合化疗 (突变人群）,Sugawara S, et al. Ann Oncol. 2015 May;26(5):888-94.Cheng Y, et al. J Clin Oncol. 2016 Sep 20;34(27):3258-66.,双药 同步 vs 续贯,单药同步 yes vs no,NEJ009：研究设计,预设了研究中临时分析以评估安全性和研究是否值得继续EGFR敏感突变包括：18外显子G719X、C、S突变，19外显子缺失突变，21外
10、显子L858R或L861Q突变。排除T790M突变,Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131.,进一步提高一线疗效：突变患者 EGFR-TKI+抗血管JO22567研究,E=厄洛替尼；B=贝伐珠单抗Seto T, et al. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1236-44.,Seto, Lancet Oncol, 2015,Stahel, ESMO 2015; Rosell, Lancet Resp Med 2017,需要OS结果验证,1. Cross DA, et al. Cancer Discov 2014;4:10
11、461061; 2. Griesinger F, et al. WCLC 2013; abstract P2.06-035;3. Sun JM, et al. Lung Cancer 2013;82:294298; 4. Miller VA, et al. Lancet Oncol 2012;13:528538;5. Katakami N, et al. J Clin Oncol 2013;31:33353341.,二、三代EGFR-TKI的研发为提高疗效而来,LUX-Lung 7: 比较阿法替尼与吉非替尼一线治疗EGFR突变NSCLC,PFS,Pas-Ares, ESMO 2016; Ann
12、 Oncol 2017,ARCHER 1050：比较达克替尼与吉非替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC,Mok, ASCO 2017,排除CNS转移,LUX7 vs ARCHER 1050：疗效与剂量调整,Park K, et al. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89. Mok T, et al. 2017 ASCO Abstract LBA9007.,LUX7 vs ARCHER 1050：安全性,Park K, et al. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89. Mok T, et al. 2017 ASCO Ab
13、stract LBA9007.,一线治疗选择需要综合考虑疗效及安全性，二代TKI安全性上的劣势极大的限制其成为一线新标准,晚期NSCLC,EGFR突变,EGFR-TKI耐药后,脑转移患者,Q：能否进一步提高一线治疗PFS，延缓进展？,肺癌精准医学时代的创新,BRAIN研究设计(NCT01724801),Yang JJ, et al. Lancet Respir Med. 2017 Jul 19. pii: S2213-2600(17)30262-X.,BRAIN：研究主要结果,Yang JJ, et al. Lancet Respir Med. 2017 Jul 19. pii: S2213-
14、2600(17)30262-X.,晚期NSCLC,EGFR突变,EGFR-TKI耐药后,脑转移患者,Q：能否进一步提高一线治疗PFS，延缓进展？,肺癌精准医学时代的创新,TKIs获得性耐药的多种原因,Camidge Nat Rev Clin Oncol 2014,奥希替尼治疗EGFR抑制剂耐药的NSCLC,Jnne, NEJM 2015,RR 61%,RR 21%,AURA3确立奥希替尼T790M突变患者标准治疗地位,Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.,AURA3全球III期临床研究约1/3的患者伴有脑转移,Mok
15、TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.,泰瑞沙有效控制新病灶，尤其脑转移灶,不同部位的新病灶,Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.,肺癌精准医学时代的变迁,易瑞沙列名国家乙类医保，是患者用得起的进口TKI,*化疗药价格来自2017年北京市挂网招标价. http:/210.73.89.76/ServiceSelect/GetServiceSelectList.,1. 国家社保网站. http:/ PS, 东部肿瘤协作组体力状态; DFS，无病生存; FAC
16、T-L, 癌症治疗功能评估 肺; HRQoL, 健康相关生活质量; LCSS, 肺癌症状量表; TOI, 试验转归指数Wu YL, et al. 2017 ASDCO Abstract 8500.,ADJUVANT：DFS (ITT人群),Wu YL, et al. 2017 ASDCO Abstract 8500.,ADJUVANT：不良事件 (10%安全性人群) & QOL,Wu YL, et al. 2017 ASDCO Abstract 8500.,ADJUVANT 达到主要终点：吉非替尼疗效优于VP，具有统计学意义, 中位DFS: 28.7 vs 18.0个月(HR 0.60, P=
17、0.005)；3年DFS率: 34% vs 27%吉非替尼不良事件与既往报道一致；未出现间质性肺病吉非替尼2年的辅助治疗时间是合理安全的吉非替尼辅助治疗或可成为可切除N1 / N2 EGFR突变NSCLC患者的首选治疗方案,EGFR-TKI能否用于NSCLC患者辅助治疗？,靶向组 优于 化疗组 靶向组 差于 化疗组 靶向组 等同于 化疗组 显著推迟的疾病复发 明显提高的生活质量 相应降低的心理负担,36,Yes！,No！,Yes？,OS成熟了会怎么样？,2017 ESMO: FLAURA研究,一项评估奥希替尼对比EGFR TKI标准治疗在局部晚期或转移性EGFR阳性NSCLC中一线治疗安全性与
18、疗效的III期、双盲、随机研究,Clinicaltrials.gov, NCT02296125.,FLAURA研究: 泰瑞沙一线显著延长EGFR M+患者PFS,FLAURA研究: OS中期分析,未来EGFR M+患者一线该如何选择？,肺癌精准治疗2.0时代基于分子分型的肺癌全程管理,Cabanero M, et al. Curr Oncol. 2017 Apr;24(2):111-119.,1.0时代开创经典 EFGR-TKI的发现与发展引领着肺癌精准医学之路1.0时代持续创新 EGFR通路创新不止，不断优化EGF突变患者的生存联合治疗，进一步提高一线治疗疗效EGFR-TKI成为无症状脑转移患者新标准治疗奥希替尼逆转T790M耐药2.0时代开创未来肺癌精准治疗进入2.0时代，TKI成为M+患者全程管理中不可或缺的部分 EGFR-TKI进入医保，得以帮助更多患者 EGFR-TKI拓展应用于早期肺癌领域 奥希替尼有望成为新时代EGFR M+患者一线新标准,总结：肺癌精准医学2.0时代,谢 谢,
