1、浅谈肺部曲霉菌感染的诊治,李娟呼吸内二,真菌属真核细胞型微生物具有真正细胞核、产生孢子、不含叶绿素以寄生或腐生方式吸取养料能进行有性和(或)无性繁殖具有纤维素(或其他葡聚糖)或几丁质的微纤维或两者兼有的细胞壁的有机体 有记载的真菌达10万种与人类有关的 400种,真菌的概念,临床分类浅部真菌：侵犯皮肤、毛发、指甲(癣)深部真菌：侵犯皮肤深层和内脏深部真菌病的条件致病菌和致病菌条件致病性真菌隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉致病性真菌组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌皮炎芽生菌、足癣菌、孢子丝菌,真菌的概念,根据深部真菌的生物学性状，分为：单细胞真菌酵母菌：菌落与一般细菌相似，以出芽方式繁殖，如新型隐球菌
2、类酵母菌：外观似酵母菌落，但可见伸入培养基中的假菌丝，它是由伸长的芽生孢子形成，如念珠菌多细胞真菌由菌丝和孢子组成，菌丝分枝交织成团形成菌丝体(mycelium)，并长有各种孢子，这类真菌即一般称为丝状真菌(filamentous fungus)或霉菌(mold)双相菌：酵母型(37)或丝状型(25)(副)球孢子菌，组织胞浆菌，芽生菌,真菌的概念,真菌的致病性,致病性：外毒素产酶/酸性代谢产物在机体内大量繁殖和侵袭，造成的机械性损伤菌体/代谢产物的抗原性变态反应组织损伤,曲霉主要侵袭肺部,Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M.et al. Invasive
3、 aspergillosis. Disease spectrum, treatment practices, and outcomes. I3 Aspergillus Study Group. Medicine (Baltimore). 2000 Jul;79(4):250-60,Menzin J, Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:1711-1717,全美1000多家医疗机构11,881例IFI患者统计数据,不同j基础疾病的比例%,美国2004 Healthcare Cost and Utilization ProjectNationwide Inpatient
4、 Sample数据库的统计。最易发生IFI的患者群体前三位是患有COPD、糖尿病、恶性血液病的患者。,曲霉感染危险因素,Meersseman. Clinical Infectious Diseases. 2007,侵袭性真菌感染的高危人群,*念珠菌感染高危因素还包括：胃肠外营养、使用免疫抑制剂、肿瘤和化疗、急性重症胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手术等；曲霉感染高危因素还包括：实体器官肿瘤、HIV感染、重度烧伤、免疫抑制剂治疗、营养不良等。,曲霉的孢子形成,吸入空气中的无性孢子,肺部防御系统缺陷时，无性孢子发芽,基底膜,纤毛细胞,激素诱导的免疫抑制：多形核中性粒细胞(PMN)聚集和组织破坏,中性
5、粒细胞减少症：过多的菌丝生长和传播,管腔,曲霉的呼吸道感染周期：曲霉在我们的环境当中广泛分布，并通过无性繁殖在空气中产生无性孢子。特定免疫抑制的患者吸入无性孢子，并在肺部“扎根”、发芽。引起PMN介导的真菌调控性炎症反应(激素治疗)，或者由于缺乏PMN浸润，导致难以控制的菌丝生长传播(中性粒细胞减少症)。,Taylor RT, et al. Clin Microbiol Rev. 2009; 22(3): 447-465,曲霉感染的机制,真菌感染分类,*念珠菌感染高危因素还包括：胃肠外营养、使用免疫抑制剂、肿瘤和化疗、急性重症胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手术等；曲霉感染高危因素还包括：实体器
6、官肿瘤、HIV感染、重度烧伤、免疫抑制剂治疗、营养不良等。,过敏性支气管肺曲霉菌病（ABPA）侵袭性肺曲霉菌病（IPA）曲霉球,激素、粒缺与曲霉,激素与曲霉相关的免疫功能细胞的作用,单核细胞 / 巨噬细胞单核细胞减少抑制细胞炎性因子产生减少趋化性吞噬作用损害损害DC抗原表达能力,Lionakis M, Kontoyiannis DP. Lancet 2003; 362: 1828-38,加入地塞米松后中性粒细胞对曲霉菌丝的杀灭效果减少,Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11,激素抑制中性粒细胞杀曲霉作用,激素体外促进曲霉生长,Ng
7、 TTC, et al. Microbiology 1994; 140: 2475-9,30-40% 增长速率,(原文支持),无明确界定如果有以下情况可认为感染高危因素增加：泼尼松 20 mg/daily累积剂量 700 mg经常变换剂量,关于“阈剂量”?,Stuck AE, et al. Rev Infect Dis 1989; 11: 954-63Lionakis MS, Kontoyiannis DP. Lancet 2003; 362: 1828-38,激素对曲霉作用的可能机制：,激素降低单核细胞和巨噬细胞、中性粒细胞的免疫能力激素可直接促进曲霉生长,牛颖梅,童朝晖.慢性阻塞性肺疾病合
8、并侵袭性肺曲霉病的研究进展.中华结核和呼吸杂志2009年4月第32卷第4期295-297,(原文支持),小结：,激素 vs. 粒缺,Balloy V, et al. Infect Immun 2005; 73: 494-503Chamilos, et al. Haematologica 2006; 91: 986,(原文支持),(原文支持),Chamilos G, et al. Haematologica 2006; 91: 986-9,H&Ex100,激素,粒缺,GMSx100,(原文支持),Caillot, et al. J Clin Oncol 1997; 15: 139-47,曲霉菌感
9、染的CT表现,Caillot, et al. J Clin Oncol 1997; 15: 139-47,IPA典型的CT表现,Maertens J. ICAAC 2006,请您会诊一下，哪个是粒缺患者？,浅析“结节征”与“月轮征”,Maertens J. ICAAC 2006,在非粒缺患者能依赖 “月轮征”吗？,VAP引起的曲霉菌 (ICU)“月晕征” : 0%,Meersseman W, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 27-34Singh N, Husain S. J Heart Lung Transplant 2003; 22:
10、258-66Bulpa P, et al. Eur Resp J 2007: 30: 782-800（原文提供）,肺移植患者 胸部无特异性表现,COPD合并侵袭性曲霉菌 早期正常或肺纹理增粗 晚期非特异性肺实变,肺曲霉病的肺部影像,最多见结节、空洞,Maertens J. ICAAC 2006,您会诊一下，哪个是粒缺患者？,35岁 男性AML复发 50 天粒缺伴发热持续状态,64 岁老年男性低增生性MDS高剂量激素 (aGvHD III)咳嗽和胸痛,Maertens J. ICAAC 2006,Max GM: 7.8,Max GM: 0.8,50岁男性患者 急性髓病白血病二次化疗, D27氯法
11、拉滨/伊达比星 中性粒细胞绝对计数 0 高热 右侧胸膜炎性疼痛 (2 天) 血清GM值：1.2,Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11,临床病例初探,52岁女性患者 第45天，异基因HSCT (AML) 中性粒细胞计数 1800 GVHD 他克莫司和激素 无发热 BAL: 铜绿假单胞菌和曲霉菌血清GM试验(-),Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11,临床病例初探,Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11,
12、曲霉菌感染的其他辅助检查,真菌抗原检测情况,最有价值：隐球菌抗原、GM试验,BALGM检测优于血清GM检测,Wouter Meersseman, Katrien Lagrou, Johan Maertens,et al., Galactomannan in Bronchoalveolar Lavage Fluid-A Tool for Diagnosing Aspergillosis in Intensive Care Unit Patients. Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 27-34, 2008,(原文支持),Balloy V, et al.
13、 Infect Immun 2005; 73: 494-503Chamilos, et al. Haematologica 2006; 91: 986,G试验和GM试验对比,G试验和GM试验对比,慢性肺曲霉病-抗原检测Antigen diagnosis of CPA,Present by David Denning,ECCMID 10th May 2015 in Barcelona,患者人群Population,目的Intention,干预手段Intervention,SoR,QoE,文献Reference,在非免疫抑制患者中伴有空腔/结节肺浸润,Cavitary or nodularpulm
14、onary infiltrate in Non-immunocompromised patients,诊断或排除慢性肺曲霉病,DiagnosisOrexclusionof CPA,肺泡灌洗液抗原,Antigen （BAL）,血清学抗原检测,Antigen （Serum）,痰培抗原检测,B,C,II,II,Izumikawa,2012,Izumikawa,2012;Kono,2013; Shin,2014,血清和肺泡灌洗液的抗原检测已经建立研究，但痰液的抗原尚未涉及,Antigen（Sputum）,Nodata,充分的组织标本获取增加病理检测阳性发现,基于积极侵入性检查的IPA诊断流程,防治原则
15、,1.一般预防2.靶向预防(预防性治疗)3.拟诊治疗(经验性治疗)4.临床诊断治疗(先发/抢先治疗)5.确诊治疗(靶向治疗),抗真菌治疗的药物种类,细胞膜功能多烯类两性霉素B,细胞壁合成棘白菌素类卡泊芬净,麦角固醇合成唑类氟康唑伊曲康唑伏立康唑,核酸合成5-氟胞嘧啶,Present by David Denning,ECCMID 10th May 2015 in Barcelona,患者人群Population,目的Intention,干预手段Intervention,SoR,QoE,文献Reference,备注Comment,慢性肺曲霉病进展期患者,CPA patients withprog
16、ressive disease,控制感染性疾病进展,Control ofinfection,伊曲康唑起始200mg BID，通过血药浓度检测调整剂量,Itraconazole Start 200mg BID, adjust with TDM,A,II,无治疗药物对照研究数据,慢性肺曲霉病-三唑类药物治疗Oral triazole therapy for CPA Population,伏立康唑起始150-250mg BID，通过血药浓度检测调整剂量,Voriconazole Start 150-250mg BID, adjust withTDM,A,II,泊沙康唑起始400mg BID,Posa
17、conazoleStart 400mg BID,B,II,伏立康唑更适合用于半侵袭性曲霉病（SIA）/慢性坏死性肺曲霉病（CNPA）以及伴有真菌球的患者以减少耐药的风险,Agarwal, 2013; DeBuele, 1998,Dupont, 1990;Campbell, 1991;Tsubura, 1997;Denning, 2003;Nam, 2009;Al-shair, 2013,Saito, 2009;Cadranel, 2012,Jain, 2006;Sambatakou,2006; Camuset,2007; Philippe,2009; Al-shair,2013,Felton,
18、 2010;,应用伏立康唑，伊曲康唑时或权衡利弊使用泊沙康唑时需要血药浓度检测目标浓度来自于侵袭性曲霉病，PK/PD和预防研究数据,Present by David Denning,ECCMID 10th May 2015 in Barcelona,患者人群Population,目的Intention,干预手段Intervention,SoR,QoE,文献Reference,备注Comment,慢性肺曲霉病进展期患者（初始治疗失败，三唑类药物不耐受，或三唑类药物耐药）,CPA patients withprogressivedisease, who fail,are intolerant of
19、triazoles or havetriazole resistance,控制感染性疾病进展,Control ofinfection,米卡芬净 150mg/d,Itraconazole Start 200mg BID, adjust with TDM,B,II,慢性肺曲霉病-针剂替代治疗Alternative intravenous therapy for CPA,两性霉素B0.7-1.0 mg/kg/d,Amphotericin Bdeoxycholate0.7-1.0mg/kg/d,C,III,卡泊芬净50-70 mg/d,Caspofungin50-70mg/d,C,IIa,Kohno,
20、 2011;Kohno, EJCMID2013; Saito, 2009;Kohno, 2011;Kohno , 2004;Izumikawa, 2007;Yasuda, 2009;Nam, 2009,Denning, 2003,Kier, 2014; KohnoECCMID 2013,两性霉素B脂质体3mg/kg/d,Liposomal AmB3mg/kg/d,B,IIa,Newton, 2014,Present by David Denning,ECCMID 10th May 2015 in Barcelona,患者人群Population,目的Intention,干预手段Interven
21、tion,SoR,QoE,文献Reference,备注Comment,伴有曲霉球的慢性肺曲霉病患者，不愿意或不能给予口服治疗，唑类药物多耐药以及不能手术治疗患者,CPA withaspergilloma,unwilling or unableto take oraltherapy, multiazoleresistanceand inoperable,控制感染性疾病进展,Control ofinfection,两性霉素B腔内注射,Instillation of amphotericin BDeoxycholate into cavity,C,II,慢性肺曲霉病-局部空腔治疗Local cavi
22、ty therapy for CPA,Giron, 1998;Kravitz, 2013,试验验性治疗,Present by David Denning,ECCMID 10th May 2015 in Barcelona,患者人群Population,目的Intention,干预手段Intervention,SoR,QoE,文献Reference,备注Comment,慢性肺曲霉病抗真菌治疗,CPA patients onAntifungal therapy,控制感染性疾病进展，组织肺纤维化，预防出血，改善甚或质量,Control of infection,arrest of pulmonary
23、Fibrosis, prevention ofHaemoptysis, improvedquality of life.,6个月抗真菌治疗,6 mo antifungaltherapy,B,II,治疗慢性肺曲霉病的最佳疗程尚未知晓；在部分患者中长期不确定抑制治疗可能是恰当的,慢性肺曲霉病-抗真菌治疗疗程Duration of antifungal therapy for CPA,Agarwal, 2013:Yoshida, 2012;Nam, 2010:Felton, 2010;Camuset,2007:Jain, 2006:Cadranel, 2012,亚急性肺曲霉病/慢性坏死性肺曲霉病,S
24、ubacuteIA/CNPA,治愈,Cure,长疗程抗真菌治疗，疗程取决于患者状态和药物耐受性,Long term antifungalTherapy, dependingon status and drug tolerance,C,II,6个月,6 mo,B,II,Felton, 2010;Camuset,2007;Jain, 2006;Cadranel, 2012,Camuset, 2007Cadranel, 2012,Optimal duration oftherapy inCPA is unknown,Indefinite suppressivetherapy may beAppropriate in selectedpatients,谢谢！,
