1、慢性乙型病毒性肝炎孕期管理,2011-1-18,李 利,一、定 义,慢性HBV携带：乙型肝炎表面抗原阳性持续6个月以上，肝功能正常。,慢性乙型肝炎：乙型肝炎表面抗原阳性持续6个月以上，肝功能异常。,中华围产医学杂志2010年7月第13卷第4期,二、乙肝血清学标志物及其意义,B型肝炎病毒共有三种抗原-抗体系统。三种抗原分别是：表面抗原（HBsAg），病毒的外壳；核心抗原（HBcAg），病毒的核心蛋白,仅存在于肝细胞中。e抗原（HBeAg），病毒的分泌蛋白。与其相对应的三种抗体分别是：表面抗体（anti-HBs）：保护性抗体。核心抗体（anti-HBc）：e抗体（anti-HBe）：除核心抗原之外
2、，其余的抗原及抗体都可在血液中出现。,HBsAg和Anti-HBs,HBsAg （）超过6个月者，表示B型肝炎病毒携带。所有HBsAg（）者，均视为乙肝病毒感染，但并不表示其具有很强的传染性。HBsAg（） ，可能是未曾感染过B型肝炎病毒。Anti-HBs是保护性的抗体，有效期可长达1015年。它的出现意味着病情的好转。Anti-HBs可出现于免疫接种后（往往单独出现），也可以出现于自然感染痊愈阶段（往往和anti-HBc同时出现）,HBcAg和Anti-HBc,一般在血液中没有HBcAg，只有在肝组织中才可检测到。anti-HBc（），表示曾受到B型肝炎病毒感染。其仅可在急性感染时可出现，在
3、感染过后也会继续存在。anti-HBc（），表示未曾受到B型肝炎病毒感染，通常HBsAg也同时为阴性。自然感染乙肝病毒后痊愈的病人， anti-HBc（）； anti-HBs（）。,HBeAg和Anti-HBe,HBeAg是乙肝病毒复制的标记。HBeAg（+）：表示B型肝炎病毒的复制比较活跃。HBeAg从阳性转为阴性，Anti-HBe产生，称为e抗原阴转。,中华围产医学杂志2010年7月第13卷第4期,三、乙肝的母婴传播途径,在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%-30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5-10发展为慢性感染()。,慢性乙型肝炎防治指南（201
4、0年版）,如果不采取任何预防措施，HBsAg和HBeAg均阳性的母亲所生婴儿，70 90在半岁以内感染HBV，在12月龄时90%将成为慢性HBV 感染；而HBsAg阳性、HBeAg阴性的母亲所生的婴儿在半岁以内有10 可发生HBV感染，在l2月龄时成为慢性感染的比例则高达4O%50%。,中华内科杂志2007年5月第46卷第5期,中华围产医学杂志2010年7月第13卷第4期,若以上感染已发生，有25%可能发展为慢性肝病或者肝细胞癌。,Mohammad Jafar Soleimani Amiri, Outcomes of passive-active immunoprophylaxis given
5、 to infants of mothers infected with hepatitis B virus in Babol, IranJ.Journal of Clinical Virology 49 (2010) 283285,1.宫内传播,（1）HBV的宫内感染率为5%15%， ，是出生后接种乙型肝炎疫苗免疫失败的主要原因，目前尚缺乏有效预防措施。 中华儿科杂志2008年4月第46卷第4期,概述,中华围产医学杂志2010年7月第13卷第4期,机制：未明确,（1）胎盘因素：胎盘破损，病毒直接进入胎儿血液循环造成感染（ 血源性途径）；或者通过胎盘组织中细胞间传递造成胎儿宫内 感染（细胞源性
6、途径）。（2）病毒因素： 1）病毒载量和HBeAg状态； 2）HBV变异：S基因区变异，导致HBsAg空间结构改变，逃避 宿主的免疫监视。 3）HBV基因型：发生宫内感染者主要以C基因型为主。（3）遗传易感因素：细胞表面高表达HLA-DR7限制了辅助性T淋巴细 胞识别HBsAg。（4）外周血单个核细胞感染：HBV感染的母体外周血单个核细胞可 经胎盘进入胎儿血液循环。,中华肝脏病杂志2010年7月第l8卷第7期,2.产时传播,分娩时胎儿通过产道时，吞咽含有HBsAg的母血、羊水、阴道分泌物等受感染；分娩过程中，子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂，含病毒的母血渗入胎儿破损的皮肤黏膜感染胎儿；,国际检验医学
7、杂志2010年6月第31卷第6期,3.产后接触传播,产后感染主要是指婴儿与母亲的密切接触(如母乳喂养、唾液接触)等方式导致的感染。,国际检验医学杂志2010年6月第31卷第6期,四.乙肝与分娩方式,没有明确的证据证明选择分娩方式，例如剖宫产，将可以预防或者减少传播的风险。,WHO Library Cataloguing in Publication Data Preventing mother-to-child transmission of hepatitis B : operational field guidelines for delivery of the birth dose of
8、 hepatitis B vaccine ISBN 92 9061 206 1 (NLM Classification: WC 536),五、乙肝与孕期治疗,孕期抗乙肝病毒治疗药物分级,TRAM T. TRAN, MD.Management of hepatitis B in pregnancy：Weighing the options.CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 76 SUPPLEMENT 3 MAY 2009,1、育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用 干扰素或核苷（酸）类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施
9、 避孕（I）。2、在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物（替比夫定或替诺福韦），在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。3、妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗（III）。,慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）,TRAM T. TRAN, MD.Management of hepatitis B in pregnancy：Weighing the options.CLEVELAND CLINIC JOURNAL
10、OF MEDICINE VOLUME 76 SUPPLEMENT 3 MAY 2009,六、乙肝与预防,孕妇产前预防的误区,凡携带HBV、但非乙型肝炎孕妇，在孕7个月(即孕28周)起，每4周肌注1次乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)、200 U或400 U(后者适于HBsAg、HBeAg双阳性，HBV DNA阳性等HBV高载量孕妇)共4次。第4次即临产前1周内注射，尤为必要。,中华儿科杂志2008年4月第46卷第4期,给孕妇注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）的做法在我国大约始于1997年 前后，实际上临床应用效果只是“理论推断”，并无临床试验，至 今仍有多个省市区应用。,反对采用乙肝免疫球蛋白阻断 （
11、北京大学：庄辉院士）,WHO建议的乙肝免疫策略中没有给孕妇注射乙肝免疫球蛋白的内容，我国卫生部建议的乙肝免疫策略中也无此法。从临床应用效果上看，给孕妇注射HBIG，根本不能阻断乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阳性的孕妇将乙肝病毒传给婴儿。 给孕妇注射乙肝免疫球蛋白来预防乙肝的母婴传播是一种“有害”的做法；大面积使用HBIG，可能会造成乙肝病毒变异，导致乙肝疫苗失效。,拉米夫定：具有较强的抑制HBV 复制的作用，使HBV DNA的水平下降或转阴。在妊娠晚期100mg至分娩后1个月是目前主要的方法。对于HBV DNA高载量的孕妇，拉米夫定虽能降低孕妇血中DNA定量，但并不能降低乙型肝炎的母婴传播率。
12、另外，此方法对母婴的安全性问题及孕妇用药后最佳停药时机等问题有待进一步研究。,国际检验医学杂志2010年6月第31卷第6期,拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入B类。,金清龙,牛俊奇,2008年APASL乙肝处理指南简介和解读，临床肝胆病杂志 2008年第24卷第3期,孕妇产前阻断,暴露前预防：即常规预防，按 “0、1、6”方案，新生儿全程接种疫苗后抗一HBs阳转率高达95%100%。,足月新生儿预防,中华围产医学杂志2010年7月第13卷第4期,只要母亲HBsAg阳性，无论HBV DNA检测结果为阳性(拷贝数高或低)还是阴性，其新生儿均需采取暴露后预防策略。,暴露后预防：同时使用乙型
13、肝炎免疫球蛋白和全程接种疫苗，但不能在同一部位注射。,暴露后预防策略方案,暴露后预防策略,出生后第1次注射HBIG+疫苗,第2次注射疫苗,1个月后,检测血清学标志,90%HBsAb（+）,HBsAb（-）,再次注射100 IU HBIG,第3次注射疫苗（6月龄）,1个月后,复查血清标志物（最有意义）,HBsAb（+）,但100mIU/ml,HBsAb（+）,但 100mIU/ml,HBsAb（-）（10mIU/ml）,12月龄加强1针,每年检测1次HBV血清学标志物至10岁（尤其是母亲HBsAg（+）的子代）,再次0、1、6方案全程接种,复查血清学标志物,HBsAg（+）,免疫预防失败,中华围
14、产医学杂志2010年7月第13卷第4期,1个月后,早产儿预防,HBsAg（-）母亲：早产儿如果生命体征稳定，能正常哺乳，无需待体重达到2500g即可按“0、1、6”方案接种，然后在12月龄左右再加强一针；如果早产儿生命体征不稳定，应首先处理相关疾病，待稳定后再按上述方案接种。, Preterm infants have decreased antibody response to hepatitis B vaccine especially those with low birth weights (1800 gm) or premature gestation ages (34 weeks)
15、 . It has been recommended to defer the first dose of the vaccine in HBsAg-negative mothers infants weighing 2000 gm until they reach 2000 gm, or alternatively, until one month old,中华围产医学杂志2010年7月第13卷第4期,Ding-Shinn Chen,Hepatitis B vaccination: The key towards elimination and radication of hepatitis
16、, Journal of Hepatology 50 (2009) 805816,对于早产儿的免疫，目前有学者推荐，早产儿及低体重儿应在2、4、6个月接种乙型肝炎疫苗，并在18个月或2O个月时加强一针。,国际检验医学杂志2010年6月第31卷第6期,HBsAg（+）母亲：,中华围产医学杂志2010年7月第13卷第4期, Gestational age is no longer a consideration for timing of the Hepatitis B vaccine (AAP, 2003). An infant born weighing less than 2000 g to
17、 an HBsAg-positive mother should receive a total of four hepatitis B vaccine doses (AAP, 2003). If the mothers HBsAg status remains unknown, an infant weighing less than 2000 g will receive HBIG within 12 hours of birth. NICU staff may delay hepatitis B vaccination of the LBW infant until 30 days of
18、 age but must give the vaccine regardless of current weight if discharging the child at less than 30 days of life (AAP, 2003).,Michelle M. Kelly, RN, MSN, CRNP. The Basics of Prematurity JJournal of Pediatric Health Care. July/August 2006,早产儿出生后无论一般情况如何，最好在12h内肌内注射100Iu 的HBIG，间隔34周后需再注射1次；疫苗接种与HBsAg
19、阴性母亲的早产儿相同。,七、乙肝与哺乳,1.新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳 (III)。,慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）,2、若母亲仅HBsAg、抗HBe和抗HBc阳性，采取上述产前和产后免疫措施的同时，可行母乳喂养。对HBsAg、HBeAg双阳性，或HBV DNA阳性等HBV高载量孕妇，建议人工喂养。,2.国内,中华儿科杂志2008年4月第46卷第4期,七、我科对乙肝孕产妇的处理常规,1.孕期,就诊第一次即查乙肝三对对慢性乙型肝炎患者复查血清中乙肝病毒DNA复制量孕期不再进行HBIG治疗孕期若母体血清HBV-DNA106可选用替比夫定
20、进行产前母婴阻断建议孕期检查父亲乙肝病毒感染情况建议无乙肝检查结果孕产妇，住院期间补充该血清学结果。,2.血清学实验,乙肝孕妇产前（顺娩+剖宫产）查静脉血中HBV-DNA定量，不再查乙肝三对。新生儿抽脐血查：HBV-DNA和HBcAb-IgM。乙肝产妇查乳汁HBV-DNA定量,3.分娩,尊重孕妇意愿采取分娩方式尽量鼓励孕妇顺娩剖腹产手术指征同普通孕妇,4.足月新生儿接种,乙肝疫苗：（1）乙肝疫苗采用0，1，6方案预防接种（2）出生后2小时内，于双侧上肢三角肌处分别接种乙肝疫苗10ug。,（1）母体血清HBV-DNA（-）：出生后12小时内肌注 100IU HBIG。（2）母体血清HBV-DNA（+）：出生后12小时内肌注 200IU HBIG。（3）脐血乙肝病毒阳性者，于出生后1、2、3月分别 肌注HBIG，并于4月大时复查血清学标志。乙肝 疫苗注射方案为0，1，6方案。,乙肝免疫球蛋白,5.早产儿接种,（1）孕周34周或者出生体重2000g的早产儿，可 等待体重增长到2000g后肌注第一针乙肝疫苗； 但出生后30天内不论体重是否2000g建议肌注 第一针乙肝疫苗。,（2）孕周34周-36+6周且出生体重2000g的早产 儿，均于出生后接种第一针乙肝疫苗。,6.哺乳,谢谢！,
