1、IDSA 2016指南解读-ICU,专家组成员,添加文本,Peter G. Pappas,Carol A. KauffmanDavid R. AndesCornelius J. Clancy Kieren A. MarrLuis Ostrosky-ZeichnerAnnette C. ReboliMindy G. SchusterJose A. VazquezThomas J. WalshTheoklis E. ZaoutisJack D. Sobel,注：12位专家（11位成人方面+1位小儿方面），蓝色标记为2016版IDSA指南新专家组成员,3,引用文献,自2009年IDSA指南发表以来，
2、确诊及疑诊侵袭性念珠菌病诊断、预防和治疗均有新的数据发表,560,344,295,-179篇发表于2010年之后,2016版指南Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation methodology强推荐，高级别证据弱推荐，极低级别证据,高,低,证据分级标准（新指南）,注：新指南总共146条推荐，其中Strong Recommendation 120，Weak Recommendation 26,Outline,5,Background-流行病学,6,Clinical Infectious Diseases 20
3、04; 39:30917； Clinical Infectious Diseases 2003; 37:11727；Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 74 (2012) 323331；Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 73 (2012) 4548；International Journal of Antimicrobial Agents 38 (2011) 6569ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2011, p. 561
4、566,多篇研究显示侵袭性念珠菌病中，非白念珠菌的比例占到50%,7,Background-流行病学,念珠菌病的流行病学具有地区性、中心性、甚至是专科特异性，因此当地的流行病学数据对于治疗决策具有重要的意义。,念珠菌血症发病率,侵袭性念珠菌病相关死亡率仍然较高，达到47%，特别是脓毒症休克患者预后更差。,IC死亡率,8,Background-诊断技术,Clinical Infectious Diseases 2013;56(9):128492,念珠菌血培养的不敏感性制约着侵袭性念珠菌病的早期干预。可靠的非培养技术的发展为侵袭性念珠菌病的早期干预和更有针对性的抗真菌治疗提供了机会。,9,Back
5、ground-治疗,虽然有大量针对念珠菌血症和侵袭新念珠菌病治疗效果的临床研究，但没有一篇研究能够证实一种抗真菌药物疗效优于另一种。棘白菌素类被认为是大多数念珠菌血症和侵袭性念珠菌病的首选药物（除外CNS、眼及尿路真菌感染），主要基于：强有力的安全数据、用药便利、早期杀菌活性、临床研究由于对照药物的趋势、唑类耐药菌株的出现。少见念珠菌病的管理缺少数据。,Outline,10,11,IDSA 2016 ICU相关的问题,非粒缺念珠菌血症患者如何治疗经验治疗对于ICU非粒缺患者可疑IC的作用ICU是否应该采取IC的预防治疗呼吸道分离出念珠菌是否需要治疗其他,12,IDSA 2016 ICU相关的问
6、题,非粒缺念珠菌血症患者如何治疗,13,起始治疗,2009,2016,棘白菌素(A-) 氟康唑（A-）,棘白菌素（强推荐；高级别证据）,卡泊芬净（负荷剂量70mg，50mg/d维持）米卡芬净 （100mg/d）阿尼芬净（负荷剂量200mg，100mg/d维持）,起始治疗替代选择,氟康唑；AmB脂质剂型（强推荐；高级别证据）,氟康唑（负荷剂量800mg，或12mg/kg；400mg/d维持或6mg/kg）AmB脂质剂型（3-5mg/kg/d）,AmB-DAmB脂质剂型,14,非粒缺念珠菌血症患者如何治疗,起始治疗替代药物适应症,15,非粒缺念珠菌血症患者如何治疗,2009,2016,临床稳定、氟
7、康唑敏感,棘白菌素/AmB,氟康唑,氟康唑或伏立康唑,临床改善，血培养转阴,氟康唑或伏立康唑,序贯治疗时机,药物选择,临床稳定、重复血培养阴性、氟康唑/伏立康唑敏感通常起始治疗5-7天,氟康唑或伏立康唑（强推荐，中级别证据）,伏立康唑 负荷剂量400mgq12h（6mg/kg)，200mgq12h维持(3mg/kg）,16,非粒缺念珠菌血症患者如何治疗,2009,2016,治疗 疗程,无转移 病灶念 珠菌血症,初次血培养转阴+感染的症状体征消失后再治疗14天,初次血培养转阴+感染的症状体征消失后再治疗14天,有转移病灶念珠菌血症,参照具体部位念珠菌感染治疗方案,参照具体部位念珠菌感染治疗方案,
8、（A-）,（强推荐；中级别证据）,17,非粒缺念珠菌血症患者如何治疗,其他治疗建议（2016）,眼科检查,CVC拔除,血培养,所有念珠菌血症患者；开始治疗的第一周进行眼底镜检查（强推荐；第级别证据）,考虑感染为中心静脉导管来源及导管可以被安全拔除时尽早拔除，但需个体化（强推荐；中级别证据）,每日或隔日，直至血培养念珠菌清除（强推荐；低级别证据）,18,非粒缺念珠菌血症患者如何治疗,血培养及药敏培养,唑类药敏,对所有血流或其它明显念珠菌病获得的真菌病原体（强推荐，低级别证据）,棘白菌素类药敏,之前用过棘白菌素类，可能为光滑、近平滑念珠菌感染者（强推荐，低级别证据）,唑类与棘白菌素类耐药,选用两性
9、霉素B脂质制剂进行治疗（强推荐，低级别证据）,19,非粒缺念珠菌血症患者如何治疗,IDSA 2016,起始治疗,棘白菌素,备选：氟康唑；AmB脂质剂型,临床稳定、重复血培养阴性、氟康唑/伏立康唑敏感通常起始治疗5-7天,血培养每日或隔日进行,氟康唑；伏立康唑,眼科检查 CVC是否拔除,无转移病灶：初次血培养转阴+感染的症状体征消失后再治疗14天有转移病灶：参照具体感染部位治疗方案,序贯治疗,20,非粒缺疑似侵袭性念珠菌病的经验性治疗,侵袭性念珠菌病的高危因素及不明原因发热（强推荐；中级别证据）,侵袭性念珠菌病的高危因素及感染性休克（强推荐；中级别证据）,高危因素：念珠菌定植；危重疾病；广谱抗生
10、素使用；近期手术，尤其肠道手术；坏死性胰腺炎；透析；胃肠外营养；糖皮质激素；CVC留置。,经验性治疗人群,据临床危险因素和IC的标志物和/或无菌部位培养结果评估,非粒缺疑似侵袭性念珠菌病的经验性治疗,21,起始治疗,2009,2016,棘白菌素（强推荐；中等级别证据）,氟康唑（B-）棘白菌素（B-）,AmB单体及脂质剂型（B-）,起始治疗替代选择,氟康唑（强推荐；中级别证据）AmB脂质剂型（强推荐；低级别证据）,药物用法用量同念珠菌血症。新指南不再推荐两性霉素脱氧胆酸盐的使用。,对其他抗真菌药物不耐受,无唑类暴露史及无唑类耐药的念珠菌定植,22,非粒缺疑似侵袭性念珠菌病的经验性治疗,起始治疗替
11、代药物适应症,23,非粒缺疑似侵袭性念珠菌病的经验性治疗,2016 治疗疗程,治疗有改善的患者推荐治疗时间2周，同念珠菌血症（弱推荐；低级别证据）,停药：1、经验性治疗4-5天无临床应答，2、无侵袭性念珠菌感染证据3、有非依赖培养的高度阴性预测价值的诊断检测阴性（强推荐；低级别证据）,IDSA 2009经验性治疗疗程未提及,24,ICU侵袭性念珠菌病是否需要预防,需要预防的ICU住院患者,2009,2016,具有侵袭性念珠菌病高危因素的成人患者,侵袭性念珠菌病高发（5%）的成人ICU的高危患者,若ICU侵袭性念珠菌病发病率5%，对于具有高危因素的患者进行预防是被允许的。,高危因素：念珠菌定植；
12、危重疾病；广谱抗生素使用；近期手术，尤其肠道手术；坏死性胰腺炎；透析；胃肠外营养；糖皮质激素；CVC留置。,25,ICU侵袭性念珠菌病是否需要预防,2009,2016,预防用药选择,氟康唑（B-）,氟康唑（弱推荐；中级别证据）替代选择：棘白菌素（弱推荐；低级别证据）洗必泰洗浴（弱推荐；中级别证据）,氟康唑800mg(12mg/kg);然后400mg/d（6mg/kg).,卡泊芬净（负荷剂量70mg，50mg/d维持）米卡芬净 （100mg/d）阿尼芬净（负荷剂量200mg，100mg/d维持）,26,ICU侵袭性念珠菌病是否需要预防,不同的研究，预防疗程不尽相同。肠道手术患者，预防治疗直至腹部
13、症状缓解。感染性休克患者，休克期间都需要进行抗真菌预防，也有其他研究指出，对于ICU有侵袭性念珠菌病的高危患者，在ICU住院期间都需要进行抗真菌预防。,疗程-无明确定论,27,呼吸道分离出念珠菌是否需要治疗,气道念珠菌定植与临床预后及死亡率相关,ICU患者气道分泌物发现有念珠菌定植死亡率21.1%，中位住院天数14.1天。,21.1%,13.9%,14.1天,11.6天,死亡率,中位住院天数,Journal of Critical Care (2008) 23, 1117,28,呼吸道分离出念珠菌是否需要治疗,2009,2016,很少会引起侵袭性念珠菌病，不需要进行抗真菌治疗（A-）,通常为定
14、植菌，很少需要抗真菌治疗（强推荐；中级别证据）,29,呼吸道分离出念珠菌是否需要治疗,2009,2016,误吸；血行播散,误吸；严重免疫抑制患者的血行播散,发生念珠菌肺炎的主要形式,对于严重免疫抑制的患者呼吸道分离出念珠菌，需要进一步寻找念珠菌肺炎的证据。,30,呼吸道分离出念珠菌是否需要治疗,BAL fluid阳性的意义,BALF念珠菌培养阳性不能单独作为开始进行抗真菌治疗的唯一依据，需要考虑是否存在以下情况：,长期应用广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂；接受化疗、放疗患者出现肺部感染；原有肺部细菌感染经足量抗生素治疗无效，病情持续恶化或好转后又恶化；胸片、CT检查肺部出现新的病变或两中下肺
15、野呈弥漫性斑片影或圆形块状影，不能用细菌性、病毒性肺炎解释者,31,IDSA 2016 ICU相关的问题,32,药物推荐级别改变的依据-耐药菌的变迁,光滑念珠菌的唑类交叉耐药,J Clin Microbiol 2012; 50:1199203J. Antimicrob. Chemother.-2010-Oxman-1460-5,念珠菌氟康唑敏感性的下降,棘白菌素类药物可以改善生存率,念珠菌病治疗相关7篇RCT研究的定量汇总分析，探讨侵袭性念珠菌病患者30天死亡率的相关因素,Clinical Infectious Diseases 2012;54(8):111022,RCT优于对照药物趋势,评价
16、卡泊芬净（114例）与两性霉素B（125例）相比一线治疗确诊侵袭性念珠菌病（80%念珠菌血症，20%以腹腔感染为代表的深部组织念珠菌病）的成人患者的疗效和安全性,N Engl J Med 2002;347:20202029.,MITT人群，差异12.7%（-0.7%-26%）,PP人群，差异15.4%（1.1%-29.7%）,35,RCT非劣效于对照药物,评价米卡芬净（202例）与两性霉素B（190例）相比一线治疗确诊侵袭性念珠菌病（85%念珠菌血症，15%以腹腔感染为代表的深部组织念珠菌病）的成人患者的疗效和安全性,74.10%,69.60%,89.60%,89.50%,MITT人群，差异4
17、.9% (3.0 -12.8）,PP人群，差异0.7% ( 5.3 to 6.7),Lancet 2007 369 151927,伏立康唑推荐级别的分析,多中心，随机对照，非劣效非盲伏立康唑 vs 两性霉素B/序贯氟康唑主要研究终点为治疗结束后第12周疗效，41% vs 41%（ITT）安全性评估：伏立康唑因不良反应中断治疗比例稍高（15% vs7%），但严重肾毒性少于对照组（8% vs 21%）,Lancet 2005; 366: 143542,文章发表后柳叶刀杂志的编辑对该研究提出了较为中肯的评价意见编辑认为本研究是一项高质量的RCT研究，但是并未能回答临床中十分关切的问题，如伏立康唑与棘
18、白菌素类药物在念珠菌病治疗方面的优劣，此外12周疗效评估的研究终点存在一定的问题，这也是导致为何整体疗效仅有41%的原因之一。最后编辑指出本研究证明伏立康唑是非粒缺患者念珠菌血症治疗的有益补充，但并不能作为一线治疗的推荐证据。,Lancet 2005; 366: 14131414,两性霉素单体及脂质剂型,不良反应的发生率：肾脏不良反应与输液反应脂质体两性霉素B在中枢神经系统侵袭性念珠菌病的疗效及安全性,两性霉素单体及脂质剂型-肾脏不良反应,Current Pharmaceutical Design, 2013,19,3629-3647,两性霉素单体及脂质剂型-输液反应,Eur J Clin M
19、icrobiol Infect Dis (2005) 24: 119130,两性霉素单体及脂质剂型脂质体两性霉素B与颅内感染,14例接受脂质体两性霉素B预防的儿科患者，显示脑脊液浓度仅为血清浓度的0.13%,J Antimicrob Chemother 2014; 69: 25222526,棘白菌素类药物抗真菌治疗疗效优于L-AmB，而不良反应较少，且能够改善生存率。L-AmB由于不良反应较多，常作为不能耐受其它抗真菌药物或者对其它抗真菌药物耐药的替代治疗。伏立康唑是非粒缺患者念珠菌血症治疗的有益补充。,42,Outline,43,44,粒缺念珠菌血症患者如何治疗,IDSA 2016,起始治疗
20、,棘白菌素,备选：氟康唑；AmB脂质剂型；伏立康唑,临床稳定、重复血培养阴性、氟康唑/伏立康唑敏感,氟康唑；伏立康唑,眼科检查在中性粒细胞恢复后的一周内进行 CVC是否拔除依据患者个体差异而定,无转移病灶：初次血培养转阴+感染的症状体征消失后再治疗14天有转移病灶：参照具体感染部位治疗方案,序贯治疗,粒细胞集落刺激因子（弱推荐；低级别证据）,腹腔念珠菌感染,45,腹腔感染临床证据+念珠菌感染高危因素,患者选择,高危因素：最近的腹部手术，吻合口漏或坏死性胰腺炎,经验性抗真菌治疗（强推荐；中级别证据）,源头控制、适当的引流和/或清创（强推荐；中级别证据）,治 疗,46,腹腔念珠菌感染,棘白菌素（强
21、推荐；中级别证据）,氟康唑；AmB脂质剂型（强推荐；中级别证据）,药物选择,治疗疗程,取决于源头控制的充分性和临床治疗反应（强推荐；低级别证据）,47,慢性播散性（肝脾）念珠菌病,起始治疗,棘白菌素或AmB脂质剂型(强推荐；低级别证据）,通常几个星期,序贯治疗,氟康唑（强推荐；低级别证据）,主要用于不可能氟康唑耐药的患者,持续到影像学病变吸收，通常几个月（强推荐；低级别证据）,化疗或造血干细胞移植患者,在高风险期持续应用，预防复发（强推荐；低级别证据）,衰弱并持续发烧患者,可考虑短期（1-2周）使用非甾体类抗炎药或糖皮质激素（弱推荐；低级别证据）,48,念珠菌心内膜炎,念珠菌心内膜炎,自体瓣膜
22、心内膜炎,起始治疗：LAMB/ABLC+/-FC；棘白菌素（强推荐；低级别证据）序贯治疗：氟康唑（强推荐；低级别证据） 伏立康唑/泊沙康唑（弱推荐； 非常低级别证据）强烈推荐进行瓣膜置换手术；如果无法进行手术，若对氟康唑敏感则需要长期服用氟康唑,人工瓣膜心内膜炎,参照自体瓣膜心内膜炎抗真菌方案（强推荐；低级别证据）推荐氟康唑预防（强推荐；低级别证据）,心内植入物相关感染,移除植入装置（强推荐；中级别证据）参照自体瓣膜心内膜炎抗真菌方案（强推荐；低级别证据）直至装置去除前，都应当给予长期抑制真菌治疗如果感染侵及导线，推荐在去除导线之后的至少6周时间内给予抗真菌治疗,49,念珠菌化脓性血栓性静脉炎
23、,两性霉素B 脂质制剂3-5mg/kg qd；氟康唑400-800mg（6-12mg/kg）qd棘白菌素类用量同心内膜炎方案；氟康唑剂量为400-800mg（6-12mg/kg）qd新指南不再推荐两性霉素B单体,50,念珠菌导致的尿路感染,无症状性念珠菌尿,新指南定义高危因素为：粒缺患者，低出生体重婴儿（1500g），或是将要接受泌尿外科操作者,51,念珠菌导致的尿路感染,骨关节念珠菌感染,52,骨髓炎,首选：棘白菌素 治疗至少2周， 序贯氟康唑，治疗6-12月（强推荐；低级别证据）替代方案：: LFAMB 治疗至少2 周，随后氟康唑序贯 6-12 月(弱推荐；低级别证据)部分病例推荐手术清创
24、（强推荐；低级别证据）,卡泊芬净 50-70mg, 米卡芬净 100mg, 阿尼芬净 100mg 氟康唑400mg/d或6mg/kg/d,脓毒性关节炎,首选：棘白菌素 治疗至少2周， 序贯氟康唑，至少4周（强推荐；低级别证据）替代方案：: LFAMB 治疗至少2 周，序贯氟康唑序贯 至少4周(弱推荐；低级别证据)所有化脓性关节炎推荐外科引流（强推荐；中级别证据）,假肢相关的感染,1、建议移除相关设备（强推荐；中级别证据）2、如果无法移除，氟康唑敏感菌推荐氟康唑（强推荐；低级别证据）,53,54,新生儿念珠菌病,AmB脱氧胆酸（强推荐；中级别证据）,起始治疗,替代：氟康唑（强推荐；中级别证据）AmB脂质剂型（弱推荐；低级别证据）,没有明显转移病灶的念珠菌血症：血培养转阴+清除原发病灶后2周（强推荐；低级别证据）,疗程,血、尿培养念珠菌阳性：腰穿和视网膜检查（强推荐；低级别证据）,持续血培养阳性：泌尿系、肝脾CT（强推荐；低级别证据）,CVC拔除（强推荐；低级别证据）,AmB脱氧胆酸：1mg/kg/d； 氟康唑：12mg/kg/d； AmB脂质剂型：5mg/kg/d。,42,谢谢您的聆听与指导！,
