1、直击疼痛炎症术后抗炎镇痛及功能恢复,术后镇痛新理念,术后疼痛可长期影响患者5阻碍患者功能锻炼影响手术效果患者对手术的不满意率增加,术后疼痛严重影响患者的躯体和心理健康，导致患者生活质量显著下降4,社会的发展，将我们带入无痛时代,1. Huang YM,et al. BMC Musculoskelet Disord. 2008 Jun 3; 9:77. 2. M cKenna F,et al. Scand J Rheumatol. 2001;30(1):11-8. 3. A lvarez-Sori a MA,et al. Ann Rheum Dis. 2006 Aug;65 (8):998-10
2、0 5. 4. Raymond Sinatra,et al. Pain Medicine. 2010;11:1859-1871. 5.李沂红,刘秋霞. 中国伤残医学. 2010;18(5):17-19.,我们不仅要关注围手术期疼痛的治疗还应重视术后疼痛的长期控制,围手术期镇痛,剖析术后疼痛背后的根本原因,手术创伤后局部组织损伤产生炎症介质(PGs和细胞因子) 1PGs和细胞因子导致中枢和外周疼痛敏化1,促进释放,释放,激活,释放,1.杜权,等. 国际麻醉学与复苏杂志. 2007;28(1):48-53. 2. Jeremy N. Cashman,et al. Drugs. 1996;52(5)
3、:13-23.3. Sam Harirforoosh,et al. Expert Opin.Drug saf. 2009;8(6):669-681. 4. Yi Feng,et al. The Journal of Pain. 2008;9(1):45-52.,炎症是术后疼痛的主要原因1,PG，前列腺素；前列腺素合成产物(PGs)包括前列腺素E2(PGE2)、前列腺素I2 (PGI2)等。IL-6，白介素6；IL-1，白介素1；TNF-，肿瘤坏死因子-,术后早期损伤局部即释放大量促炎细胞因子,全膝关节置换手后关节引流液中促炎细胞因子的浓度(pg/mL),在手术创伤后2-4h局部组织中的促炎细胞
4、因子浓度就开始升高1，于损伤后24h达到顶峰，并进入循环系统2。,IL-8，白介素81.杜权,等. 国际麻醉学与复苏杂志. 2007;28(1):48-53. 2.B. Lisowska,et al. Rheumatol Int . 2008;28:667-671.,术后炎症反应长期存在,术前,术后24h,术后2w,术后6w,术后14w,术后26w,术后2w,术后6w,术后14w,术后26w,术侧膝关节皮肤温度持续较高，直至术后第26周仍比对侧高1,血清浓度,皮肤温度,CRP，C-反应蛋白；ESR，红细胞沉降率Honsawek S,et al. International Orthopaedi
5、cs (SICOT). 2011;35:31-35.,IL-6 (pg/mL)ESR (mm/hr)CRP (mg/dL),术侧膝关节对侧膝关节,术后6周血清IL-6和CRP水平恢复正常术后26周血清ESR水平恢复至术前水平,术后炎症危害严重,全身反应2发热不适疲劳痛觉敏化,术后炎症的危害,局部反应1水肿疼痛出血,1.Yi Feng,et al. The Journal of Pain. 2008;9(1):45-52.2.杜权,等. 国际麻醉学与复苏杂志. 2007;28(1):48-53.,术后促炎细胞因子的增多延缓患者功能康复,IL-6*,行走25米所需时间(天),一项纳入102位择期行
6、髋关节置换术的患者，术后连续采集7天血样，检测促炎细胞因子IL-6浓度，及患者可行走25m的时间。观察炎症反应与术后功能康复之间的关系。研究表明：术后IL-6水平越高，患者功能恢复越慢，达到可行走目标距离的时间越晚。,*平均lgIL-6浓度，Lg1.750pg/mL，Lg2.3200pg/mL,G.M.Hall,et al. British Journal of Anaesthesia. 2001;87(4):537-42.,术后关节肿胀影响患者功能康复,第一个评估全膝关节置换术后短期内关节肿胀与伸膝力量以及关节功能之间的关系的研究前瞻性、描述性、假设发生研究，纳入24位首次行择期单侧全膝关节
7、置换术的骨关节炎患者研究表明：全膝关节置换术后的关节肿胀将会明显降低术后早期功能锻炼时伸膝力量达27%；而术后早期伸膝力量和屈膝范围减少将会使患者的10米快速行走能力降低57%,膝关节肿胀显著降低伸膝力量,伸膝力量减弱显著降低10m快速行走能力,屈膝范围减少显著降低10m快速行走能力,Holm B,et al. Arch Phys Med Rehabil. 2010;91:1770-1776.,如何实现更好的术后镇痛效果,阿片类药物无抗炎作用,Shorten,et al. Postoperative pain management: an evidence-based guide to pra
8、ctice.2009:127.,临床所用阿片类镇痛药是通过结合特定的膜受体即阿片受体(opioid receptor,OR)发挥作用。,由阿片类药物作用机制可知其不具有抗炎作用,非选择性NSAIDs抑制COX-2的同时还抑制COX-1抗炎镇痛的同时引起相应不良反应,PGs,PGs,Ns-NSAIDs，非选择性NSAIDs；COX-1，环氧合酶-1；COX-2，环氧合酶-2，GI，胃肠道徐建国等，疼痛药物治疗学 2007:132,花生四烯酸,COX-1(结构酶),COX-2(炎症刺激诱导产生),ns-NSAIDs,血小板活性GI保护作用,疼痛炎症发热,研究表明：炎症与COX中的COX-2关系更为
9、密切,体温(),体温(),选择性COX-1抑制剂组,安慰剂组,ns-NSAID组,选择性COX-2抑制剂组,安慰剂组,ns-NSAID组,患者体温升高时，给予非选择性NSAID和选择性COX-2抑制剂后体温均降低，但给予选择性COX-1抑制剂后体温仍较高。,B.F. McAdam,et al. J.Clin.Invest. 2000;105:1473-1482.,脂多糖在人体引起反应是由于COX-2，而非COX-1。,选择性COX-2抑制剂直击疼痛炎症,PGs,PGs,花生四烯酸,COX-1(结构酶),COX-2(炎症刺激诱导产生),ns-NSAIDs,GI保护作用血小板活性,疼痛炎症发热,选
10、择性COX-2抑制剂,选择性COX-2抑制剂选择性抑制COX-2达到抗炎镇痛的目的1,避免了抑制COX-1而导致的不良反应。,徐建国等，疼痛药物治疗学 2007:132,选择性COX-2显著抑制术后早期炎症反应,1.辜晓岚，徐建国. 临床麻醉学杂志. 2006;22(1):19-21.2.朱新杰，蔡明珍.中国现代医药杂志. 2008;10(1):22-25.,血清中PGE2浓度(pg/ml),p=NS,p0.01,选择性COX-2显著减少术后早期患者血清中炎症介质PGE2浓度1,选择性COX-2显著减少术后早期患者血清中促炎细胞因子IL-1的浓度2,IL-1浓度(pg/mL),术前,术后即刻,
11、术后24h,术后48h,安慰剂组,术后即刻口服选择性COX-2组,术后1h口服选择性COX-2组,术前1h口服选择性COX-2组,*#,*#,*p0.05(组间比较),#p0.05(组内比较),术后长期应用选择性COX-2抗炎镇痛实现更佳功能康复,1.Schroer WC,et al. J Arthroplasty. 2011 Jun 30.2. M Eccles, et al. Health Technology Assessment. 2001;5(16):17.,术后6周持续应用选择性COX-2的最新大规模研究发表于2011年,全膝关节置换术后恢复期持续应用选择性COX-2抑制剂的益处1
12、一项双盲、安慰剂对照研究,循证医学等级b级2,研究表明选择性COX-2显著改善疼痛,P=0.13,P=0.001,P=0.01,静息VAS评分,TKA术后持续6周应用选择性COX-2显著降低静息痛,运动VAS评分,P=0.41,P=0.004,P=0.04,TKA术后持续6周应用选择性COX-2显著降低运动痛,选择性COX-2(n=53),安慰剂组(n=54),Schroer WC,et al. J Arthroplasty. 2011 Jun 30.,小结,炎症是术后疼痛的主要原因炎症与COX中的COX-2更为密切选择性COX-2抑制剂直击疼痛炎症TKA术出院后持续6周应用选择性COX-2抗
13、炎镇痛获益更多,非甾体抗炎药的百年史,18,乙酰水杨酸上市（阿司匹林）,保泰松消炎痛,布洛芬,萘普生,双氯芬酸萘丁美酮,美洛昔康,依托度酸,塞来昔布,罗非昔布艾瑞昔布,首个中国人自主研制的昔布类药物,NSAIDs分类简介代表药物,抗炎,NSAIDs,镇痛,退热,抗血小板聚集,抑制肿瘤,NSAIDs的适应症,1.杨世杰. 药理学.人民卫生出版社.2001.,1,镇痛但无抗炎作用,镇痛但无抗炎作用,抗炎 + 镇痛,NSAIDs(除对乙酰氨基酚),对乙酰氨基酚,麻醉性镇痛剂,强阿片类,弱阿片类,NSAIDs类药物抗炎镇痛 临床应用广泛,恒扬诞生事记,1991年 发现COX-2与炎症的密切关系；199
14、7年 恒扬（艾瑞昔布片）立项；1998年 全球首个COX-2抑制剂在美国上市，艾瑞昔布开始研制；2004年 万络（罗非昔布）“召回门”事件：因高发的心血管不良事件，MSD在全球范围内召回万络；2006年 经SFDA批准的多中心II期临床顺利结题；2008年 经SFDA批准的多中心III期临床圆满结束；2011年6月8日恒扬（艾瑞昔布片） 正式获得 China SFDA批准上市。 【批准文号】国药准字 H20110041.h,背景介绍,国家1.1类新药,化学药品注册分类及申报资料要求一、注册分类1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取
15、或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药 理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。,历时14年的坚持与心血之作,研制过程,获得北京市和国家自然科学基金、国家863项
16、目支持,两种形式的环氧化酶 (COX),生理性酶参与合成正常细胞活动所需生理性前列腺素保护和调节以下功能:胃粘膜肾脏血小板血管内皮,COX-1,可诱导性酶 (在绝大多数炎性组织中)参与合成各类介导炎症、疼痛和发热反应等的病理性前列腺素主要在炎症部位由细胞因子诱导产生生理表达主要在:脑肾,COX-2,DuBois RN, et al. FASEB J. 1998;12:10631073.,COX理论,26,选择性COX-2抑制剂,花生四烯酸,血栓素A2（血小板）,COX-1,COX-2,前列腺素(胃肠粘膜),前列腺素2（肾）,炎性前列腺素,非甾体类药物,很少抑制,抑制,激活,生理保护功能,促发炎
17、症,副作用,抗炎镇静作用,内毒素、细胞因子，有丝分裂,COX概念,Grosser T, et al.J Clin Invest 2006;116:4,各种NSAIDs的COX-1以及COX-2选择性,期临床试验,III期临床试验,研究目的评价艾瑞昔布治疗膝骨关节炎的有效性和安全性研究设计多中心、随机、双盲、双模拟、阳性对照临床试验阳性对照药：塞来昔布研究机构（排名不分先后）北京协和医院上海交通大学医学院附属仁济医院中山大学附属第三医院安徽医科大学第一附属医院广州医学院附属第二医院河北省人民医院华中科技大学医学院附属同济医院中国医科大学第一附属医院,29,试验药物,厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司
18、批号：200801232规格：100 mg/片,受试药：艾瑞昔布片,厂家：西乐葆，辉瑞制药有限公司批号：C71332 规格：200 mg/粒,对照药：塞来昔布胶囊,艾瑞昔布片模拟药空白淀粉片其外观、颜色、气味与艾瑞昔布片一致,塞来昔布胶囊模拟药空白淀粉胶囊其外观、颜色、气味与塞来昔布胶囊一致。,试验设计,31,评价标准临床指标：疼痛、僵硬、日常活动难度实验室检查：肝肾功能、凝血功能、三大常规、心电图、膝关节X线、胃镜、妊娠试验疗程试验组和对照组疗程均为10周，用药8周，用药后随访2周。,早：口服艾瑞昔布片1片 + 塞来昔布胶囊模拟药1粒晚：口服艾瑞昔布片1片,实验组,早：口服艾瑞昔布片模拟药1片 + 塞来昔布胶囊1粒晚：口服艾瑞昔布片模拟药1片,对照组,疗效评价-1,32,恒扬：改善平地行走疼痛程度,1,疗效评价-2,恒扬：改善骨关节炎疼痛症状情况,2,疗效评价-3,34,恒扬：改善患者日常活动能力情况,3,安全评价-1,35,恒扬：总体不良事件和不良反应发生率,1,恒扬（艾瑞昔布片）具有更高的安全性！,安全评价-2,36,恒扬：胃肠道安全性,2,恒扬（艾瑞昔布片）的胃肠道保护作用更佳！,安全评价-3,37,恒扬：心血管及肾功能等安全性,3,体温、心率、呼吸、收缩压及舒张压均未发生不良反应心电图检查出现对照组1例异常，试验组未发生不良反应无心或脑血管梗死病例,产品基础信息,
