1、,卓乐定的药理学特征与临床应用 首都医科大学附属北京安定医院 蔡焯基,齐拉西酮(卓乐定)的受体药理学和药代动力学特征,齐拉西酮的受体药理学特征独特的受体作用机制,5-HT2A 强效拮抗,D2 强效拮抗,5-HT2C 强效拮抗,5-HT1D 强效拮抗,a1 中等程度拮抗,5-HT1A 强效激动,H1 中等程度拮抗,In vitro findings may not correlate with clinical results.Zorn SH et al. Interactive Monoaminergic Brain Disorders. 1999;377-393.,对M1- 胆碱能受体的亲和
2、力可以忽略，对认知功能影响小对5- HT 和 NE 再摄取有中等程度抑制，可能与抗抑郁作用有关,药理学研究,可能与抗抑郁作用有关,可能与抗精神病作用和改善认知功能有关,可能与抗抑郁、抗焦虑和改善认知功能有关,与控制阳性症状有关,可能与抗精神病作用, 减少EPS有关(与单纯D2 受体拮抗相比),齐拉西酮与其他非典型抗精神药物受体药理学特征的差异,Zorn SH, et al. In: Palomo T, et al, eds. Interactive Monoaminergic Brain Disorders. 1999:377-393.Schmidt AW, et al. Eur J Phar
3、macol. 2001;425:197-201.,药理学研究,对M1-胆碱受体亲和力可忽略 对5-HT和NE再摄取有中度亲和力,齐拉西酮药物代谢动力学参数,Tandon R. Br J Clin Pharmacol 2000;49(suppl 1):1S-3S.Summary of Product Characteristics. Data on file. Pfizer Inc.,20 mg，进食状态下,齐拉西酮血浆蛋白结合率 99%,药代动力学,给药12小时后齐拉西酮血浆浓度与D2受体结合百分比,抗精神病效用,D2 受体结合率百分比%,非典型抗精神病药发挥临床有效作用时，D2 受体结合率大
4、约为60%-80%D2 受体结合率为60% 时，口服齐拉西酮的剂量是120 mg/天,齐拉西酮血浆浓度(ng/mL),药代动力学,Adapted from Mamo D et al. Am J Psychiatry 2004;161:818-825.,齐拉西酮(卓乐定)的剂量选择,齐拉西酮: 在急性精神分裂症患者中120 - 160mg/天的剂量有更好的疗效,BPRS总分, 相对基线的平均变化,作用大小,*,*,P=0.036,n=335,n=220,精神分裂症患者中的合并, 短期，固定剂量, 安慰剂对照研究,作用大小 (Cohens d) = (齐拉西酮 安慰剂)/合并SD. 作用大小用来评
5、估和样本大小无关的治疗效果的程度. BPRS=Brief Psychiatric Rating Scale.*P0.01, *P0.001.Masand P et al. CNS Spectrums 2005;10(suppl 17):1-19.,齐拉西酮起始剂量更高依从性更好,40-79 mg/day(n=413),研究终点时坚持服药的患者比例,80-119 mg/day(n=356),120-160 mg/day(n=289),6-month retrospective study of a US pharmacy claims database Joyce AT et al. Schiz
6、ophr Res 2006;83:285-292.,P=0.012,齐拉西酮的起始剂量,Dosing: 6-month retrospective claims database,6个月坚持治疗的患者比例 (%),齐拉西酮与食物同服生物利用度增加1倍,剂量 (mg),AUC (ng-h/mL),空腹药代动力学及食物的影响: Study 006,*Ziprasidone was administered with a standard meal (800 calories with 400 calories from fat).Data on file. Pfizer Inc.,齐拉西酮剂量滴定
7、时间表,与食物同服，每天2 次,1 & 2天,3天,80mg/day,可以增加到 120-160 mg/天,齐拉西酮治疗精神分裂症及双相躁狂症的靶剂量为120160 mg/天,药代动力学研究表明在与食物同服时，齐拉西酮的生物利用度可以增加到100%,产品特性概要Data on File, Pfizer Inc.,起始剂量 80 mg/天每天2 次，与食物同服可以最早在第三天调整到最大剂量160 mg/天可以与地西泮和劳拉西泮同服肾脏损害和轻到中度肝功能损害无需调整剂量,剂量研究,齐拉西酮(卓乐定)治疗精神分裂症的疗效,P=NS,*,齐拉西酮 1 周即能显效，疗效与奥氮平相当,相对基线平均变化
8、(LOCF),BPRS总分,齐拉西酮 vs 奥氮平 (6周随机，双盲, 多中心研究；急性精神分裂症或分裂性情感障碍住院患者),周,*P0.01 vs olanzapine.LOCF = Last observation carried forward. Simpson GM, et al. Am J Psychiatry. 2004;161:1837-1847.,齐拉西酮疗效持久，与奥氮平相当,BPRS 总分变化,LOCF = Last observation carried forward. Ziprasidone vs olanzapine P=NS at endpoint. Primar
9、y efficacy assessment. Simpson GM, et al. Am J Psychiatry. 2005;162:1535-1538.,齐拉西酮 vs 奥氮平 (6个月延展研究 ),相对基线的平均变化 (LOCF),6-周 急性期研究,6-月 延展期研究,奥氮平,奥氮平,齐拉西酮 ,齐拉西酮 ,N=125,N=126,N=50,N=57,-11.4,-11.8,-18.6,-20.5,齐拉西酮持久控制阳性症状的疗效与氟哌啶醇相当,齐拉西酮 vs 氟哌啶醇 (6个月前瞻性、随机、双盲、多中心研究;慢性稳定性精神分裂症患者),Hirsch SR, et al. J Clin
10、Psychiatry. 2002;63:516-523.Data on file, Pfizer Inc.,28,16,6,3,时间 (周),齐拉西酮 (n=110),氟哌啶醇(n=117),较基线的变化(可评估患者),BPRSd 核心症状评分,P=NS,Mean change from baseline (LOCF),周,齐拉西酮改善阴性症状，1 周即有显效,齐拉西酮 vs 安慰剂 (6周研究，多中心、随机双盲安慰剂对照)慢性或亚急性精神分裂症或分裂症性情感障碍急性加重的住院患者,PANSS 阴性亚量表评分,*P0.05, *P0.001 vs placeboLOCF = Last obse
11、rvation carried forward. Daniel DG, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20:491-505.,齐拉西酮有效改善精分患者抑郁症状,基线 MADRS评分14的患者,*P0.05 vs placebo.Associated with schizophrenia. Daniel DG, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20:491-505.,与基线相比 MADRS 评分的变化,第6周时,*,齐拉西酮 vs 安慰剂 (6周研究，多中心、随机双盲安慰剂对照)慢性或亚急性精神分裂症或分裂症性
12、情感障碍急性加重的住院患者,160 mg/day与安慰剂比有显著差异,周,与基线相比的变化,齐拉西酮有效改善患者认知功能，1 周即有显效,PANSS Cognition Subscale,*P0.05, *P0.01 vs baseline. Daniel DG, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20:491-505. Data on file, Pfizer Inc.,*,齐拉西酮 vs 安慰剂 (6周研究，多中心、随机双盲安慰剂对照)慢性或亚急性精神分裂症或分裂症性情感障碍急性加重的住院患者,换用齐拉西酮后能显著改善患者认知功能,齐拉西酮换药研究,
13、Cognitive Battery Global Score,*Mean change with 95% Cl at 6 weeks, P0.05. Harvey PD, et al. Schizophr Res. 2004;66:101-113.,从奥氮平换 (n=36),从利培酮换(n=23),与基线相比认知功能总分变化,*,*,从传统药物换(n=46),齐拉西酮改善所有精神病理学指标及疾病严重程度疗效与氯氮平相当,PANSS总分,齐拉西酮治疗其他药物无效/不能耐受的精神分裂症患者: 18周双盲对照、多中心研究MOZART研究,CGI-S,Sacchetti E et al. APA. M
14、ay 2006.,周,周,平均分数,平均分数,齐拉西酮,齐拉西酮,氯氮平,氯氮平,齐拉西酮 80-160 mg/d氯氮平 250-600 mg/d,齐拉西酮有效减少复发,*P0.01, *P0.001 治疗1年时和安慰剂比较. Overall log-rank P value=0.0001. Arato M, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2002;17:207-215.,齐拉西酮 vs 安慰剂 (ZEUS为期1年预防复发的随机、双盲对照研究；慢性精神分裂症患者),齐拉西酮(卓乐定)的安全性和耐受性,齐拉西酮不良事件发生率低,齐拉西酮治疗急性精神分裂症: 固
15、定剂量, 安慰剂对照研究,*Respiratory disorder described coryzal symptoms not nasal stuffinessTreatment-emergent adverse events occurring in 5% of patients on ziprasidone and more frequent than placebo in 4- and 6-week, fixed-dose trialsTandon et al. J Serotonin Res 1997;4:159-177,安全性和耐受性良好 EPS和静坐不能发生率很低,齐拉西酮 v
16、s 安慰剂 (6周研究),LOCF=Last observation carried forward. Daniel DG, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20:491-505. Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,与基线相比平均变化 (ITT LOCF),(no benztropine),(all patients),(no -blocker),EPS,Akathisia,CATIE研究显示齐拉西酮不影响催乳素水平,CATIE研究,Fasting results (note: nonfasting re
17、sults were not excluded).Participants who discontinued Phase 1 switched treatments and chose either the tolerability or efficacy pathway.,Lieberman JA et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223. 2. Stroup TS et al. Am J Psychiatry 2006;163:611-622. 3. McEvoy JP et al. Am J Psychiatry 2006;163:600-610.,M
18、ean Change From Baseline (mg/dL),齐拉西酮,利培酮,喹硫平,奥氮平,奋乃静,N=212,N=286,N=268,N=262,N=143,Phase 11,换用齐拉西酮后泌乳素水平下降,6周泌乳素的平均变化,从奥氮平换用齐拉西酮 (n=92),从传统抗精神病药换用齐拉西酮 (n=81),从利培酮换用齐拉西酮 (n=50),*,*,泌乳素的平均变化(ng/mL),齐拉西酮(换药研究),与基线相比 *P0.01, *P0.0001 Weiden PJ, et al. J Clin Psychopharmacol. 2003;23:595-600. Data on fi
19、le, Pfizer Inc.,CATIE研究： 齐拉西酮不增加体重,Lieberman JA et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223.,CATIE研究,Mean Change From Baseline (lb/mo),Ziprasidone,Risperidone,Quetiapine,Olanzapine,Perphenazine,N=261,N=336,N=337,N=341,N=185,Phase 11,6个月时与基线比较的平均变化 (磅),奥氮平,齐拉西酮,齐拉西酮对体重的影响显著优于奥氮平,体重 (磅),N=55,N=71,与奥氮平比较的6个
20、月延展研究：安全性和耐受性,*,*与基线相比P0.05*组间比较P0.001 Simpson GM, et al. Am J Psychiatry. 2005;162:1535-1538.,空腹胰岛素,空腹血脂,Median change from baseline at 6 months (U/mL),总胆固醇,低密度脂蛋白,Median change from baseline at 6 months (mg/dL),齐拉西酮对血脂和胰岛素影响小，显著优于奥氮平,齐拉西酮 (N=55),奥氮平 (N=71),*,*,*,*与基线相比P0.05*组间比较P0.001 Simpson GM,
21、et al. Am J Psychiatry. 2005;162:1535-1538.,与奥氮平比较的6个月延展研究：安全性和耐受性,CATIE研究： 齐拉西酮不升高甘油三酯水平,Fasting results (note: nonfasting results were not excluded). Participants who discontinued Phase 1 switched treatments and chose either the tolerability or efficacy pathway.,Lieberman JA et al. N Engl J Med 20
22、05;353:1209-1223. 2. Stroup TS et al. Am J Psychiatry 2006;163:611-622. 3. McEvoy JP et al. Am J Psychiatry 2006;163:600-610.,CATIE研究,Phase 11,Mean Change From Baseline (mg/dL),Ziprasidone,Risperidone,Quetiapine,Olanzapine,Perphenazine,N=212,N=286,N=268,N=262,N=143,CATIE研究： 齐拉西酮不升高总胆固醇水平,Fasting res
23、ults (note: nonfasting results were not excluded).Participants who discontinued Phase 1 switched treatments and chose either the tolerability or efficacy pathway.,Lieberman JA et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223. 2. Stroup TS et al. Am J Psychiatry 2006;163:611-622. 3. McEvoy JP et al. Am J Psych
24、iatry 2006;163:600-610.,CATIE研究,Mean Change From Baseline (mg/dL),Ziprasidone,Risperidone,Quetiapine,Olanzapine,Perphenazine,N=212,N=286,N=268,N=262,N=143,Phase 11,CATIE研究： 齐拉西酮对血糖水平影响小,Fasting results (note: nonfasting results were not excluded).Participants who discontinued Phase 1 switched treatm
25、ents and chose either the tolerability or efficacy pathway.,Lieberman JA et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223. 2. Stroup TS et al. Am J Psychiatry 2006;163:611-622. 3. McEvoy JP et al. Am J Psychiatry 2006;163:600-610.,CATIE研究,Mean Change From Baseline (mg/dL),Ziprasidone,Risperidone,Quetiapine,Ol
26、anzapine,Perphenazine,N=212,N=286,N=268,N=262,N=143,Phase 11,CATIE研究中，齐拉西酮是唯一一个能改善4项代谢指标的非典型抗精分药,Ziprasidone was the only study drug associated with improvement in each of these metabolic variables.,Lieberman JA et al. N Engl J Med 2005;353:1209-1223.,ADA/APA共识齐拉西酮对代谢的不良影响小*,Proven Tolerability and
27、Safety Profile,*Diabetes Care. 2004;27:596-601. J Clin Psychiatry. 2004;65:267-272.,处方SGA应考虑代谢风险如果治疗期间患者的体重比治疗前增加 5% ，则应该考虑换用另外一个SGA如果患者治疗期间血糖、血脂水平升高或恶化，则应该考虑换用无体重增加或糖尿病、高血脂风险的SGA,齐拉西酮,+/-,-,-,二代抗精神分裂症药物(SGA)对肥胖、糖尿病和血脂异常的影响不同,+ = Increase effect; - = No effect; D = Discrepant results.,药物,体重增加风险,糖尿病风
28、险,血脂升高风险,奥氮平,氯氮平,阿立哌唑,利培酮,喹硫平,+,+,+,+,+/-,-,D,D,+,+,+,+,D,D,-,齐拉西酮对QTc的影响500ms,齐拉西酮(卓乐定)治疗精神分裂症总 结,疗效快速、持久控制症状，与奥氮平、维思通、氯氮平和氟哌啶醇相当有效改善患者阴性症状、抑郁症状和认知功能长期疗效得到证实，在1年的研究中证明可预防复发剂量起始剂量 80 mg/天，与食物同服，最快可以第3天增加到 160 mg/天应用较高的起始剂量时，患者依从性及疗效更好不增加体重无糖、脂代谢异常的风险良好的安全性和耐受性无过度镇静作用，一般为轻度和短期的嗜睡极少发生椎体外系反应EPS，极少引起催乳素水平升高运动障碍一般为轻度，发生率较低极少发生QT间期延长,
