1、1国家自然科学奖提名公示内容（2019 年度）中文名 基于核酸的分子识别和调控研究项目名称 英文名 The Molecular recognition and regulation of nucleic acids提名意见2该项目属于化学学科中的化学生物学领域。项目以核酸为靶目标，运用化学生物学的方法，在小分子对核酸的识别和调控领域进行了长期、深入的研究，取得以下重要创新成果：揭示并实现了小分子对非规则核酸尤其是 G-四链核酸识别和调控的新机制和新方法；创建了对肿瘤细胞具有特异杀伤作用的可诱导核酸交联剂新策略；开发了修饰核酸及核酸突变检测新方法。项目组成员长期坚持从事核酸化学生物学的研究，在国
2、内外会议上作过多次大会邀请报告，8 篇代表性论文被他引 607 次，其中 SCI 他引 496 次。已获得国家发明专利 4 项，项目主要完成者受聘教育部长江学者特聘教授，科技部 973 首席科学家，获得国家杰出青年基金资助，获得湖北省自然科学一等奖和湖北省科技进步一等奖，药明康德生物化学奖二等奖。提 名 该 项 目 为 国 家 自 然 科 学 奖 二 等 奖 。项目简介3该项目属于化学学科的化学生物学领域。核酸是生命基本物质，核酸调控是最重要的生命活动过程。然而核酸调控的复杂性远超出当前的认知范围，尤其是非规则核酸的研究带来新的挑战，如何理解核酸新机制并进行识别调控是生物医学领域的重大科学问题
3、。该项目经过多年系统深入研究，用化学生物学手段，通过小分子对核酸结构的识别和功能调控新机制研究，实现了药物分子设计新策略。主要科学发现为：1. 实现小分子对非规则核酸的结构识别和调控，并揭示四链核酸新机制。通过抑制肿瘤中高表达的端粒酶，提出了小分子对 G-四链核酸 (G-4) 识别新机制和抗肿瘤药物设计新策略；双钌配合物通过钾离子调控机制特异识别 G-4 产生光响应，创立了目视检测 G-4 的新技术；通过光诱导机制实现小分子不同异构体对 G-4 结构的调控。成果被诺贝尔奖获得者 Cech 教授在 Nat. Rev. Mol. Cell Bio.评价 “G-4 结构限制端粒酶的延伸策略，在体内研
4、究大有用处” ；加拿大皇家科学院乐晓春院士和以色列科学院 Willner 院士也进行引述；英国皇家学会的Chemical Biology，Chemistry World，Chinese Science （专辑）发表“Is the clock ticking for cancer cells” 评论文章；部分成果被美国化学会 ACS 的 Noteworth Chemistry 追踪报道，研究论文被 Angew. Chem. Int. Ed. 编辑选为“Hot Paper”2. 通过小分子对肿瘤细胞的可诱导核酸交联，创建抗癌药物分子设计新策略。分别利用光、氧化剂和酶的诱导，苯酚类衍生物产生活性中间
5、体共价交联核酸，选择性杀死肿瘤细胞，通过提高药物分子选择性来降低毒副作用。成果被 ACS 的 Heart Cut 专文重点推荐，评论文章被选为 2003 年 9 篇最佳评述文章之一。3. 创建修饰核酸及核酸突变检测新方法。 建立了高灵敏的 DNA 甲基化、羟甲基化和醛基化的检测新技术。血红素与 G-4 形成复合结构，实现突变碱基检测新技术，用于结核分枝杆菌耐药可视化检测。论文被 ACS 的 JACS, JOC, OL 期刊联合精选的 2014 年 Nucleic Acids: chemistry and applications 选为 25 篇“激动人心”文章之一，并被评述“.将会为破译表观遗
6、传特征的调节机制铺平道路”。英国皇家学会院士 Balasubramanian 教授在 Chem Rev, 2015, 115, 2240 评价方法为“ 改进的 Maxam-Gillbert 测序法 (获诺贝尔奖)”。 该项目 8 篇代表性论文被他引 607 次，其中 SCI 他引 496 次，研究成果被 Nature 子刊, Cell 子刊和 Chem Rev 等杂志多次引用，高度评价，在国际上产生重要影响，提升我国在化学生物学领域的国际地位。部分成果获得湖北省自然科学一等奖和湖北省科技进步一等奖，药明康德生物化学奖二等奖。项目主要完成者获聘教育部长江学者特聘教授等人才计划。客观评价41. 光
7、诱导核酸交联剂(代表性论文 1)工作被美国化学会 Heart Cut 专栏(2003 年 3 月 17 日)上以“Light-induced cross-linking of DNA strands”为题做了推荐介绍。在 Heart Cut 专栏里，该文章被评为当年最好的评论文之一（Best of Heart Cut in 2003, 共评出九篇, 2003/11/24） 。2. 芝加哥大学著名化学生物学家何川教授在 J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14398 中高度评价代表性论文 1“有效的产生核酸交联 ”，德国柏林大学 Fuhrhop 教授在 Chem. Rev.
8、 (2004, 104, 2901)中对代表性论文 1 进行整段详细介绍，高度评价为“提供了一个清楚的核酸交联范例”(图片附件 15)。3. 加拿大皇家科学院院士 X. Chris Le 教授在 Chem. Rev. 2013, 113, 2812 正面评价代表性论文 2 “.可以用于检测单碱基错配”。以色列科学院院士、欧洲科学院院士 Willner 教授在Chem. Rev. 2014, 114, 2881 高度评价“模拟了酶的功能”。加州大学 Ghosh 教授在 J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11692 评价技术是 “精巧的方法”。中佛罗里达大学 Kolpash
9、chikov 教授在 Chem. Rev. 2010, 110, 4709 用“original design”评价工作在 DNAzyme 领域的原创性。4. 阳离子 Corrole 识别 G-4 成果 (代表性论文 6) 被著名化学生物学刊物 Chemical Biology（2007 , 2, B58.）以“Is the clock ticking for cancer cells?”为标题进行专文评述，认为“corrole 提供了非常重要的研究新平台，效果超过了现有最好化合物 TMPyP4”。5. 支志明院士对代表性论文 6 给予肯定评价(J. Am. Chem. Soc., 2009,
10、 131, 1835，代表引文 6) “通过诱导稳定 G-4 结构来抑制端粒酶活性对于发展抗癌药物来说非常重要”，英国皇家学会院士剑桥大学 Balasubramanian 教授也引述了代表性论文 6 的工作。6. 诺贝尔奖获得者 Cech 教授（RNA 核酶发现者）在 Nat. Rev. Mol. Cell Bio. (2013, 14, 69) 高度评价代表性论文 7 “G-4 限制端粒酶的延伸 (策略)，在体内研究大有用处”。7. 加州大学 Kun Zhang 教授在 Nat. Rev. Gene. (2014, 15, 647) 对醛基胞嘧啶荧光检测的工作 (Chem. Eur. J.
11、2013, 19, 5836) 进行评述 “5fc 能够特异性地直接被高活性氨基荧光染料标记”。8. 约翰霍普金斯大学 Rokita 教授主编专著“Quinone Methides” (Wiley 出版社, 2009) 对可诱导核酸交联工作(代表性论文 1, 3) 在两个章节中都进行详细介绍 “Zhou 课题组开发的酚衍生物展示了很好的光交联效率”等。9. 英国皇家学会院士剑桥大学 Balasubramanian 教授在 Chem Rev, 2015, 115, 2240 上对“小分子对 DNA 甲基化识别 (J Am Chem Soc, 2013, 135, 1240; Chem Commu
12、n, 2013, 49, 9968)”工作多处大篇幅引述，认为方法是“改进的 Maxam-Gillbert 化学测序法 (曾获诺贝尔奖)，可用于检测 5mC”；并在 J Am Chem Soc, 2015, 137, 9270 正面评价了“小分子识别醛基胞嘧啶”的工作( 图片附件 17)。代表性论文专著目录（8 篇）5序号论文专著名称/刊名/作者年卷页码（xx 年xx 卷xx 页）发表时间（年月 日）通讯作者（含共同）第一作者（含共同）国内作者SCI他引次数他引总次数论文署名单位是否包含国外单位1A Potent Water-soluble and Photoinducible DNA Cro
13、ss-linking Agent, J. Am. Chem. Soc., Ping Wang, Renpeng Liu, Xiaojun Wu, Hongjuan Ma, Xiaoping Cao, Ping Zhou, Jiangye Zhang, Xiaocheng Weng, Xiao-Lian Zhang, Jun Qi, Xiang Zhou,*, and Linhong Weng2003, 125, 11162003-02-05周翔 汪萍汪萍，刘仁鹏，吴晓军，马红娟，曹小平，周平，张剑晔，翁小成，章晓联，周翔，翁林红62 80 否2Highly Effective Colorime
14、tric and Visual Detection of Nucleic Acids Using an Asymmetrically Split Peroxidase DNAzyme, J. Am. Chem. Soc. Minggang Deng, Dan Zhang, Yangyang Zhou, Xiang Zhou*2008, 130, 13095.2008-10-01周翔 邓明 刚邓明刚，章丹，周泱泱，周翔189 195 否3Synthesis and Biological Studies of New Inducible DNA Cross-linking Agents”, Ang
15、ew. Chem. Int. Ed. Xiaocheng Weng, Lige Ren, Liwei Weng, Jing Huang, Shugao Zhu, Xiang Zhou,* and Linhong Weng2007, 46, 80202007-09-13周翔 翁小 成翁小成，任丽鸽，翁立伟，黄静，朱书高，周翔，翁林红43 62 否64Kinetic and Thermo- dynamic Control of G- quadruplex Folding / Angew. Chem. Int. Ed. Yong Xue, Jiaquan Liu, Kewei Zheng, Zhon
16、g yuan Kan, Yuhua Hao and Zheng Tan*2011, 50, 8046-80502011-07-14谭铮 薛勇薛勇，刘珈泉，郑克威，阚中原，郝玉华，谭铮25 27 否5Guanine-vacancybearing G-quadruplexes responsive to guanine derivatives/ Proceedings of the National Academy of Sciences/ Xin-min Li, Ke-wei Zheng, Jia-yu Zhang, Hong-he Liu, Yi-de He, Bi-feng Yuan, Yu
17、-hua Hao, and Zheng Tan*2015, 112, 14581-14586.2015-11-24谭铮 李新 民李新民，郑克威，张家玉，刘洪和，何义德，袁必锋，郝玉华，谭铮20 25 否6Cationic Corrole Derivatives: A New Family of G-quadruplex Inducing and Stabilising Ligands, Chem. Commun. Boqiao Fu, Jing Huang, Lige Ren, Xiaocheng Weng, Yangyang Zhou, Yuhao Du, Xiaojun Wu, Xiang
18、 Zhou*， Guangfu Yang,2007, 3264.2007-06-06周翔 付伯 桥付伯桥，黄静，任丽鸽，翁小成，周泱泱，杜宇昊，吴晓军，周翔，杨光富65 92 否77G-quadruplex formation at the 3 end of telomere DNA inhibits its extension by telomerase, polymerase and unwinding by helicase. Nucleic Acids Res., Quan Wang, Jiaquan Liu, Zhao Chen, Ke-wei Zheng, Changyue Che
19、n, Yuhua Hao and Zheng Tan*2011, 39, 6229-62372011-03-25谭铮 汪泉汪泉，刘珈泉，陈钊，郑克威，陈昌岳，郝玉华，谭铮52 78 否8Conformational Switching of G Quadruplex DNA by Photoregulation. Angew. Chem. Int. Ed.， Xiaolin Wang，Jing Huang，Yangyang Zhou，Shengyong Yan，Xiaocheng Weng，Xiaojun Wu，Minggang Deng，Xiang Zhou2010,49，5433-5437
20、2010-07-20 周翔王晓琳王晓琳，黄静，周泱泱，闫胜勇，翁小成，吴小军，邓明刚，周翔40 48 否合计 496 6078主要完成人情况表姓 名 周翔 性 别 男 排 名 第一行政职务 院长 技术职称 教授 国 籍 中国工作单位 武汉大学化学与分子科学学院完成单位 武汉大学对本项目技术创造性贡献9项目总负责人。全面负责项目总体方向的确定、研究思路的提出以及研究方案的设计。对发现点 1（部分） 、发现点 2 和发现点 3 做出创造性贡献。设计系列能识别核酸的小分子，提出可诱导核酸交链的新原理和小分子对不同二级核酸结构的识别和调控的新方法和新策略。是代表性论文 1，2，3，6，8 中的通讯作者。10主要完成人情况表姓 名 谭铮 性 别 男 排 名 第二行政职务中科院动物研究所生物膜与膜生物工程国家重点实验室副主任技术职称 教授 国 籍 中国工作单位 中国科学院动物研究所完成单位 中国科学院动物研究所，武汉大学对本项目技术创造性贡献发现端粒 G-4 优先在端粒 DNA 的最 3末端形成，由此而阻止端粒的延伸。发现端粒 DNA 在经酶促反应释放后折叠生成的 G-4 的构象是由动力学控制而非形成以往认为的热力学平衡条件下所决定的构象。发现点 1 主要贡献者，是代表性论文 4, 5, 7 的通讯作者。
