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1、心血管系统药物概述 张石革 北京积水潭医院 100035 心、脑血管疾病是国内、外最常见的两种严重疾病，其互为因果、密切相关，并相互掩盖或依赖。大量的流行病学资料显示：心脏病是导致脑血管疾病的主要危险因素，心脏病患者发生脑血管疾病的机率是正常人的 9.75 倍；心脏病者易在心脏内形成一些“栓子” ，随血液而流动，一部分进入脑血管并造成堵塞，使相应的脑组织得不到血液提供的能量和营养，脑组织因缺少氧和葡萄糖的储备，造成脑组织坏死或损伤。同样，脑血管疾病也可引发心脏疾病。因为控制心、脑血管的神经内分泌中枢都在大脑内，一旦脑血管疾病破坏了这些中枢，轻则出现心电图异常，重则引发心肌缺血、心力衰竭或心肌梗

2、死。(一) 抗心功能不全药心功能不全又称为心力衰竭，是心脏泵血功能不全的一种综合征。是指在静脉回流适当的情况下，心脏不能排出足量血液来满足全身组织代谢的需要。1.抗心功能不全药概述与分类治疗心功能不全(心力衰竭)的药物称为抗心功能不全药物。主要用于减轻心脏负荷，提高和改善心脏功能。临床用于抗心功能不全药主要有 6 类：(1)强心甙(即强心性配糖体 )和非甙类正性肌力药：是一类选择性作用于心脏，增加心肌收缩力，改善心肌功能的药物。依据作用出现和维持时间分为长时(23wk) 慢速(26h)类如洋地黄、洋地黄毒甙；中时(31d)中速(12h) 类如地高辛、醋洋地黄毒苷、毛花甙甲、毛花甙丙、黄夹甙、万

3、年青总甙、万年青甙；短时(16d) 快速(1h 以下)类如去乙酰毛花苷、乙酰吉妥辛、毒毛花苷 K、毒毛花苷、羊角拗甙、黄夹次苷 A、黄麻次甙、钤兰毒苷、冰凉花苷、黄草次甙等。非甙类正性肌力作用药包括非甙类，非儿茶酚胺类正性肌力作用类(双氢吡啶类) ，其作用是抑制心肌细胞内磷酸二酯酶的活性，增加细胞内 cAMP 浓度，增强心肌细胞对钙的摄取并加速其进入收缩蛋白的速率从而产生正性肌力作用。如氨力农、米力农、依诺昔酮、司喹南。(2) 受体激动剂：多巴胺、多巴酚丁胺、吡布特罗、普瑞特罗、扎莫特罗。(3)血管扩张药：扩张外周血管，使静脉扩张静脉回流减少，心脏前负荷下降，进而降低肺楔压，减轻肺瘀血。若能扩

4、张小动脉，使外周血管阻力降低，后负荷下降，由于心脏前、后负荷降低，室壁肌张力和心肌耗氧量相应下降，从而改善泵功能。包括硝酸酯类、米诺地尔、硝普钠、哌唑嗪、硝苯地平。(4)利尿药：消除水钠潴留，减少循环血容量，有利降低心脏前、后负荷，改善心脏功能。如氢氯噻嗪类、呋塞米、依他尼酸。(5)血管紧张素转换酶抑制剂：可扩张血管，防止并逆转心肌肥厚与构形重建，降低心功能不全的病死率。如卡托普利、依那普利、赖诺普利、福辛普利。(6)钙敏化剂：开拓治疗了心功能不全的途径，其增强心肌收缩蛋白对钙离子的敏感性。伊索马唑、匹莫苯2.抗心功能不全药的进展新型非甙类正性肌力作用药包括 受体激动剂，磷酸二酯酶抑制剂，增加

5、收缩成分对钙的敏感性剂，钠通道开放剂，钾通道拮抗剂和钠/钙交换抑制剂。1 受体激动剂长期应用难以见效，因心功能不全者心肌 1 受体密度已下降，1 受体部分激动剂却有良效，当心功能不全患者交感张力低下时，它激动 1 受体而改善收缩及舒张功能，在劳累运动时可阻断 1 受体而使心率不增快。磷酸二酯酶抑制药氨力农因不良反应多，已被米力农替代。增加心肌收缩成分对钙离子敏感性药物能在不影响细胞内钙离子含量的条件下加强心肌收缩性，从而避免因细胞内钙过多所致心律失常和心肌细胞损害。近期钙敏化剂(收缩蛋白钙离子敏感性增强剂)的问市又开拓治疗了心功能不全的途径，其增强心肌收缩蛋白对钙离子的敏感性，即在生理浓度的钙

6、离子时就产生更强的强心活性，代表药物如伊索马唑和匹莫苯，前者强心作用强，不良反应少，后者具持久的正性肌力同时兼具血管扩张作用，可长期使用。血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利能改善症状，增加运动耐量降低病死率，与对照组比较，能降低 1 年病死率约 31，而且又防止和逆转心肌肥厚及“构形重建” ，这些作用将使酶转换抑制剂成为较为理想的抗心功能不全药物。3.抗心功能不全药的应用原则(1)强心甙仍是首选药，但安全范围小，个体差异大，易发生中毒，其对短期及紧急用药的治疗效果是肯定的。但剂量应个体化并进行血药浓度监测。对缺血性及高血压心力衰竭者，长期应用强心甙是有利的；对冠心病及急性心肌梗死者，由于强心甙可能

7、增加心肌耗氧，有诱发或加重心绞痛及扩大缺血或梗死范围的危险。(2)血管扩张药的选用，使用强心甙和利尿药而疗效不显著，可用血管扩张药。常选用能适合个体需要并易被患者耐受的药物作长期治疗，在使用过程中必须注意患者血流动力学情况。如以前负荷升高为主，肺瘀血症状较明显者宜选用扩张静脉的硝酸酯类药；对后负荷升高为主，心输出量明显减少者宜选用扩张小动脉的硝肼苯哒嗪；多数患者心脏前后负荷都升高者宜选用扩张动、静脉的药物，两者兼顾。(3)非甙类正性肌力作用药物可用于顽固性心功能不全。用药的目的是保持动脉压不致过低的基础上降低左室充盈压，增加心脏输出量。当左室充盈压正常或低于正常时一般不宜采用非甙类，因前负荷不

8、足会导致心排血量降低，血压下降等。如血压已明显降低，舒张压低于8kPa，尤其是缺血性心脏病者单用血管扩张药是不利的。(4)对伴有水肿者，首选利尿药，一般先采用氢氯噻嗪类利尿药，当细胞外积液严重时，可改用或并用呋塞米及依他尼酸。(5)血管紧张素转换酶抑制剂既能缓解症状，改善血流动力学变化及左心室功能，缩小心肌肥厚，又提高患者的运动耐力和生活质量，降低病死率。可并用硝普钠、硝酸酯类、肼屈嗪、哌唑嗪、硝苯地平和利尿剂治疗在国内、外有较好的报道。(6)提倡联合用药，合理的并用药物可降低病死率，国外报道，对级心功能不全者应用以地高辛和利尿剂为基础，加用肼苯哒嗪一日 300mg 和硝酸异山梨酯一日 160

9、mg，结果能降低患者的病死率，2 年降低 34，3 年降低 36，同时左心室射血分数增高。(二) 抗心律失常药正常心律是人体心脏进行协调而有规律地收缩或舒张，顺利地完成泵血功能，在心脏跳动时，若起搏点或冲动传导发生紊乱，或两者同时都发生紊乱时，则会出现心率过速、过慢或心律不规则，引起泵血功能障碍(包括节律，频率的失常 )。1.抗心律失常药的概述与分类能纠正抗心律失常的药物称为抗心律失常药。抗心律失常药分为 4 类，其中第类又分为 a、b、c3 个亚类。(1)第类钠通道拮抗剂：a 类适度阻断钠通道：奎尼丁、双氢奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、阿普林定； b 类轻度阻断钠通道：利多卡因、苯妥英钠、美西

10、律 (慢心律)、妥卡胺、莫雷西嗪。c 类明显阻断钠通道：英地卡尼、氟卡尼、劳卡尼、普罗帕酮(心律平) 。(2)第类 受体拮抗剂：能抑制肾上腺素能神经对心肌的 受体的效应，减低或阻断交感神经对心脏的作用，如普萘洛尔(心得安) 、吲哚洛尔(心得静)、醋丁洛尔( 醋丁酰心安)、比索洛尔、美托洛尔(美多心安)纳多洛尔、拉贝洛尔(柳胺苄心定)、卡维地洛。(3)第类选择性延长复极过程药：典型药是胺碘酮，具有比较选择性的延长复极过程的作用。能延长浦氏纤维、心室肌、心房肌细胞的 APD 和 ERP，而不影响传导速度。其他有溴苄胺托西酸盐、索他洛尔(甲磺胺心安 )。(4)第类钙拮抗剂：能减少 Ca2+内流。因而

11、可能：降低窦房结、房室结细胞的自律性；减慢房室结细胞的传导速度；延长房室结细胞中钙通道恢复的时间而延长房室结的不应期；对快反应电活动无明显影响，但对因病变现慢反应电活动者则有作用。如维拉帕米(戊脉安) 、地尔硫卓(硫氮卓酮)、苄普地尔(苯丙咯) 、噻帕米(异搏静)、哌克昔林(沛心达)、普尼拉明( 心可定)。2.治疗快速型心律失常药物的选用原则治疗快速型心律失常时选用合适的药物至关重要。为此应考虑以下各种因素，如心律失常的类别、病情的紧迫性、患者健康状态、年龄和心脏功能。此外，还应知道药物治疗各种心律失常所能达到的效果不同，最满意的是恢复并维持窦性节律；其次是减少或取消异位节律，争取恢复窦性节律

12、，再是控制心室频率，维持一定的循环功能。结合上述情况，现对各处心律失常时的一般选择药物，介绍如下供参考。(1)窦性心动过速：针对病因治疗，需要时选用 受体拮杭剂，也可考虑维拉帕米。(2)心房颤动、扑动或转律：用奎尼丁( 宜先给强心甙)、普鲁卡因胺、胺碘酮。控制心室频率用强心甙或加用维拉帕米、 受体拮抗剂。(3)房性和房室交接处性早搏：首选 受体拮抗剂、维拉帕米、胺碘酮；次选奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺。(4)阵发性室上性心动过速：新斯的明、苯肾上腺素、维拉帕米、 受体拮抗剂、胺碘酮、奎尼丁、普鲁卡因胺。(5)室性早搏：首选普鲁卡因胺、丙吡胺、美西律、托卡尼、胺碘酮；次选 受体拮抗剂、溴苄铵，包性

13、心肌梗死或多源性者用利多卡因，强心甙中毒者用苯妥英钠。(6)阵发性室性心动过速转律：用利多卡因、丙吡胺、普鲁卡因胺、美西律、托卡尼、胺碘酮、奎尼丁，维持用药与治疗室性早搏者同。(7)心室颤动转律：用利多卡因、普鲁卡因胺、溴苄铵( 均心腔内注射)。(8)联合用药：室上性快速心律失常，应用维拉帕米加奎尼丁或普鲁卡因胺，强心甙加维拉帕米或 受体拮抗剂或奎尼丁。但值得注意的是从 1989 年发表了多中心、长期、安慰剂对照的心律失常者(CAST)治疗后发现用上述药物的治疗组死于心律失常者约为 4.5，而安慰剂组仅为 1.2，总死亡率分别为 7.7和 3，最近又有关于莫雷西嗪的类似试验结果，即用药治疗组死

14、亡率高于安慰剂对照组。故在美国把上述类药列为限制使用药。(三) 抗心绞痛药心绞痛是指心肌耗氧与供氧之间暂时不平衡所引起的发作性胸痛综合征。典型的心绞痛患者，发作时在胸骨后或左前胸区感到阵发性绞痛或闷痛，多在劳累时或情绪激动时发生。心肌缺血的发病机制是冠脉血流不能满足心肌代谢需要的结果，产生因素主要有两个方面：耗氧量增加而心肌血流不变或心肌血流减少而耗氧不变，另有变异型心绞痛多在休息时或夜间发生，心电图检查有 ST 段抬高，是由冠脉痉挛引起。1 抗心绞痛药的概述与分类增加心肌供血及供氧量和降低心肌耗氧量，产生抗心绞痛作用的药物。抗心绞痛药可分为 5 类：(1)外周血管扩张剂：硝酸酯和亚硝酸酯：其

15、进入平滑肌细胞分解为无机硝酸盐、氧化硝酸盐、氧化氮(NO)，这种分解需要来自半脱氨酸的硫氢基的干预，进一步降解为亚硝酸巯基，后者活化血管平滑肌细胞内的鸟苷酸环化酶，产生环鸟核甙单磷酸，它使 Ca2+从细胞释放而松弛平滑肌。心绞痛患者由于破坏的血管内膜产生 NO 量减少， NO 能抑制血小板聚集粘附，亦同时松弛血管平滑肌，因而亚硝酸盐是一种替代作用。药物有硝酸甘油、亚硝酸异戊酯、戊四硝酯、硝酸异山梨酯(心痛治 )、单硝酸异山梨醇酯(长效心痛治)；罂栗碱类：为无明显麻醉作用的非特异平滑肌松弛剂，此作用可为抑制环核苷酸二酯酶所致，通过松弛血管平滑肌而扩张冠脉及降低外周阻力，减轻心脏负荷，降低心肌耗氧

16、量而缓解心绞痛。如罂粟碱、乙罂粟碱、甲基罂粟碱、去甲氧罂粟碱。(2)冠状动脉扩张剂：黄酮类：乙氧黄酮、葛素酮、三七黄酮甙、丹参酮、山楂叶黄酮、毛冬青黄酮、银杏叶黄酮、麝香酮等。黄嘌呤类：如乙羟茶碱、丙羟茶碱、二羟丙茶碱等；克冠酸类：卡泊酸、克冠二胺、肉桂哌乙酯。(3)钙拮抗剂：可以降低体循环阻力，扩张静脉，减轻心室负荷； 直接抑制冠脉平滑肌收缩，使冠脉扩张及解除痉挛；增加冠脉灌注；降低心肌收缩力，从而降低心肌耗氧量及延长舒张期冠脉灌注；防止缺血前后细胞外钙离子内流以保护细胞缺氧及再灌注早期损伤；抑制血小板凝集，减少血管收缩物质(5-羟色胺、血栓素)的释放。(4) 受体拮抗剂：主要是减少心肌耗氧

17、量。包括普萘洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔。(5)血小板抑制剂：抑制血小板内环氧化酶乙酰化，使血栓素及前列腺素合成减少，抑制血小板对血栓素的释放(阿司匹林及非甾体抗炎药 )。刺激血小板腺苷环化酶的活性，抑制血小板凝集及扩张血管(双嘧达莫)。降低血小板凝集，抑制 ADP、花生四烯酸、凝血酶等诱导引起的血小板凝集(噻氯匹定)。2.抗心绞痛药的应用原则(1)目前尽管有多种有效的抗心绞痛药物，但短效的硝酸甘油舌下含服仍是治疗心绞痛发作的主要药物。一般首次治疗从 0.3mg 开始，以后根据病情及疗效增减用量。硝苯地平舌下含服对变异型心绞痛更为适用。为预防心绞痛发作，应根据药物作用时间和患者的活动规律来确定给药

18、时间。(2)如患者心绞痛发作频繁，则需要增大药物剂量才能得到控制，当上述硝酸酯类无效时可选用 受体拮抗剂药和钙拮抗剂。 受体拮抗剂中可选用醋丁洛尔，噻吗洛尔、卡维地洛，作用安全而持久，亦可选用美托洛尔和普萘洛尔，如患者伴有心功能不全或哮喘，则应慎用或禁用。(3)钙拮抗剂中可选用地尔硫卓、硝苯地平、维拉帕米、普尼拉明( 心可定)等。维帕拉米对心脏有较强的抑制作用，特别是对窦房结和房室结的功能影响较大，地尔硫卓对心功能的抑制作用弱于前者，但与 受体拮抗剂配伍应用应十分谨慎。哌克昔林的不良反应较为严重。(4)如果单一药物疗效尚不满意时可以联合用药，硝酸醋类与 受体拮抗剂药或钙拮抗剂配伍应用，既可提高

19、疗效，又可拮抗各自的不利作用。(5)对不稳定型心绞痛发作，除应用镇痛药减轻疼痛外，主要应用硝酸甘油、硝苯地平、地尔硫卓和 受体拮抗剂，但需增加剂量。近年报道用静滴硝酸甘油治疗不稳定型心绞痛冠脉痉挛和急性心肌梗死，取得了较好的疗效，但需有待今后进一步证实。(6)另有报道不稳定型心绞痛与冠脉痉挛有关，至少部分患者肯定有冠脉痉挛，故钙拮抗剂为首选药物。阿司匹林虽无抗心绞痛作用，但可阻止不稳定型心绞痛发展至心肌梗死，已为多数研究所证实，与硝酸异山梨酯并用有明显的益处。3.双氢吡啶类钙拮抗剂的研究进展1987 年 WHO 将钙拮抗剂分类为二氢吡啶组 ( DHP)和非二氢吡啶组。 其中 DHP 在化学结构

20、上有较大的改造余地，引进品种众多，在临床应用上也日趋广泛，对心、脑血管和非血管疾病上显示了良好的疗效，是近年发展十分活跃的领域。表 1 二氢吡啶类钙拮抗剂的进展与上市品种药品名称 商品名称 上市公司 上市时间(国家)硝苯地平 Nifidipine 心痛定、拜心通 德国 Bayer 公司 1975 年 12 月( 阿根廷、德国)尼卡地平 Nicardipine 硝苯苄胺啶、佩尔地平 英国 Syntex 公司日本 Yamanouchi 株式会社Mitsui 株式会社 1981 年 9 月 (日本)尼群地平 Nitrendipine 硝苯甲乙吡啶、Bayotensin 德国 Bayer 公司 198

21、5 年 4 月( 德国)尼莫地平 Nimodipine 尼莫通、Nimotop 德国 Bayer 公司 1985 年 4 月(德国)非洛地平 Felodipine 二氯苯吡啶、波依定、Klodip瑞典 Astra 公司 1988 年 12 月( 瑞典和丹麦)尼索地平 Nisoldipine 硝苯异丙啶、Baymacard德国 Bayer 公司 1989 年 1 月(德国)尼伐地平 Nilvadipine Niprodipine、Nivadil 日本 Fujisawa 药品工业株式会社 1989 年 1 月(日本)伊拉地平 Isradipine 导脉顺、Isrodipine、Dynacrine

22、瑞士 Sandoz 公司 1989 年 2 月(英国)氨氯地平 Amlodipine 络活喜、阿洛地平、安洛地平、 Norvasc、Istin 英国 Pifzer 公司 1990 年1 月(英国)马尼地平 Manidipine Calslot 日本 Takeda 药品株式会社 1990 年 7 月(日本)拉西地平 Lacidipine 乐息平、那西地平、Lacipil 英国 Glaxo 公司。1991 年 11 月(意大利)贝尼地平 Benidipine 苯尼地平 日本 Kyowa Hakko 株式会社 1991 年 10 月(日本)巴尼地平 Barnidipine 美皮罗地平Mepirodi

23、pine 日本 Yamanouchi 药品株式会社 1992 年 9 月 (日本)依福地平 Efonidipine Landel 日产 Nissan Chem 株式会社 1994 年 5 月( 日本)西尼地平 Cilnipine西尔尼地平、Cinalong 日本 Iska 和 Ajinomoto 制药株式会社 1995 年 12 月( 日本)乐卡地平 Lercanidipine Lerdip、Zanidip 奥地利 Ewida 药厂 1999 年 10 月(奥地利)3.1 双氢吡啶类的药效学进展降低心脏负担和心肌代谢；松弛血管、支气管和胆道平滑肌；保护脑、肝、肾脏功能；对抗血小板粘附、聚集和释

24、放的活化反应；对抗氧自由基；抗动脉粥样硬化。3.2 双氢吡啶类在药代动力学上的特点肝脏首过效应显著；(2) 血浆药物浓度达峰时间快速，除氨氯地平外，所有药物口服后达血药最大的浓度时间均较快，约 0.52h；(3) 表观分布容积较大，吸收后在体内分布较广，表观分布容积参数均在 40L/kg 以上，与血浆蛋白结合率高，全部大于 90，且结合多为可逆性，结合部分可被其他药物所置换；)肾脏清除率较低 本类药物肾脏清除率很低，均 5以下，故对肾功能不全者，多数不必调整剂量；但肝脏受损者或肝血流量减少者，应酌情减量。3.3 双氢吡啶类钙拮抗剂在临床应用上的进展近年来，随着临床应用的增多和实验研究的深入，D

25、HP 的许多新用途相继被发现，治疗范围已涉及循环、呼吸等系统，有些尚需进一步验证。其中包括：(1)循环系统：高血压；心绞痛；急性脑梗死；动脉粥样硬化。(2)泌尿系统：肾、输尿管绞痛；泌尿结石；尿潴留、神经性尿频； 急性肾功衰竭和肾移植中急性肾功能衰竭。(3)呼吸系统：支气管哮喘；喀血。(4)消化系统：胆绞痛；顽固性呃逆；急性腹痛。(5)中枢系统：偏头痛；耳鸣。3.4 双氢吡啶类钙拮抗剂的合理应用(1)应谨慎的使用硝苯地平，特别是在较大剂量时。(2)慎用硝苯地平于急性心肌梗死者和心功不全者，尤其不能与洋地黄、 受体拮抗剂并用。(3)应用长效的制剂，初始剂量要小，停药时宜逐渐减量。(4)严密注视

26、21 世纪揭晓的大样本、多中心、前瞻性的研究结果， 以为更恰当的应用和评介做为依据。(四) 抗高血压药高血压是心血管疾病中最常见的疾患，分为原发性高血压(高血压病) 和继发性高血压(症状性高血压)。根据世界卫生组织(WHO) 与国际高血压联盟(ISH)的规定，高血压病分期如下：理想血压：收缩压小于 16.0kPa(120mmHg)，舒张压小于 10.7kPa(80mmHg)。正常血压：收缩压小于 17.3kPa(130mmHg)，舒张压小于 11.3kPa(85mmHg)。轻度和期高血压亚组(临界高血压 )：收缩压大部分时间波动于 18.719.9kPa(140149mmHg)之间，舒张压波动

27、于 12.012.5kPa(90 94mmHg)之间轻度和期高血压：收缩压大部分时间波动于 18.721.2kPa(140159mmHg)之间，舒张压波动于 12.013.2kPa(9099mmHg) 之间，休息后可降至正常，无心、脑、肾、眼底的器质性损伤；或舒张压持续在 13.2kPa(99mmHg)以上，无心、脑、肾脏的器质性损伤者。中度和期高血压：收缩压大部分时间波动于 21.323.9kPa(160179mmHg)之间，舒张压波动于 13.314.5kPa(100109mmHg) 之间。并合并心、脑、肾脏的器质性损伤。重度和期高血压：收缩压持续超过 24kPa(180mmHg)，舒张压

28、持续超过 14.7kPa(110mmHg)，合并由高血压引起的心、脑、肾脏的器质性及功能性损伤的一项或多项者，如心力衰竭、脑血管并发症、高血压脑病、一过性脑供血不足、眼底动脉硬化级(重度) 或氮质血收缩压大部分时间波动于 21.323.9kPa(160 179mmHg)之间而无其他病因者。1.抗高血压药的概述与分类抗高血压药又称降压药，系指能有效降低血压，治疗高血压症的药物。根据主要作用的部位，可分成 9 类：(1)作用于中枢神经部位的抗高血压药：可乐定、甲基多巴、胍法辛、胍那苄。(2)作用于神经节的抗高血压药：樟磺咪芬、美卡拉明。(3)交感神经活性抑制剂：主要作用于去甲肾上腺素能神经末梢的抗

29、高血压药：利舍平、胍乙啶、倍他尼定、萝芙木、寿比南、地舍平、胍氯酚、胍环定、托西溴苄铵、帕吉林。(4)肾上腺素受体拮抗剂( 和 受体拮抗剂) 受体拮抗剂：哌唑嗪、曲马唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、乌拉地尔、酚妥拉明、酚苄明、莫索尼定、氢化麦角碱。 受体拮抗剂：拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、塞利洛尔、卡维地洛。(5)血管扩张剂：作用于血管平滑肌的抗高血压药：托屈嗪、肼屈嗪、双苯哒嗪、米诺地尔( 长压丁)、二氮嗪、硝普钠、吡那地尔、粉防己碱、地巴唑。(6)钙拮抗剂：硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、非诺地平、苄普地尔。(7)血管紧张素转换酶抑制剂：影响血管紧张素形成的抗高血压药，如卡托

30、普利、依那普利、贝那普利(洛汀新)、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、西拉普利、培哚普利、地拉普利、螺普利。(8)血管紧张素受体拮抗剂：氯沙坦、缬沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、替米沙坦、康得沙坦和泰寿沙坦。(9)利尿剂：影响血容量的抗高血压药，如氢氯噻嗪、氯噻酮、环戊氯噻嗪、三氯噻嗪、苄氟噻嗪、吲达帕胺、阿佐塞米、氨苯蝶啶、螺内酯、天尼酸。2.抗高血压药的合理选用2.1 依据血压高度病情轻重选择药(1)轻度高血压：血压上升不高而且未稳定者，一般可先不用药物，而采用控制体重、低盐低脂肪饮食、体育锻炼等措施。在采用上述措施数月后尚未控制舒张压在 12kPa 以下时，可用抗高血压药物治疗，一般选择

31、作用较温和、不良反应较小的降压药如氢氯噻嗪、硝苯地平、卡托普利、普萘洛尔等 1 种药物治疗，或采用 2 种药合并治疗。(2)中度高血压：单一药物治疗多不满意，可采用 2 种药联合治疗，如氢氯噻嗪合用 受体拮抗剂、可乐定、甲基多巴、哌唑嗪、拉贝洛尔等，也可使用血管紧张素转化酶抑制剂或钙拮抗剂等，或用 3 种药联合治疗，如氢氯噻嗪+血管扩张药+ 受体拮抗剂。(3)重度高血压：采用上述 3 药联合用药方案疗效不满意时，可改用或加用降压较强的胍乙啶或神经节拮抗剂美卡加明。(4)高血压危象及脑病：宜采用注射给药方法，可选用起效快速的药物，如静脉注射呋塞米、依他尼酸、二氮嗪或粉防己碱，或用硝普钠静脉滴注，

32、也可肌内注射。在治疗过程中需注意不能在短期内降压太多。2.2 联合用药：在临床上多选择作用部位和机制不同的 2 种或多种抗高血压药物联合应用。联合应用的目的主要是为了增强疗效，抵消或减少药物2.3 根据病人特点选择药物：多数抗高血压药长期应用时，常因降压而继发水钠潴留，使血容量增加从而减弱其原有的降压作用，合用利尿药能克服这一缺点，提高降压效果。又如扩张血管药单独应用时，可引起反射性交感神经活性增加、增快心率和升高血浆肾素水平，合用 受体拮抗剂则可抵消上述不良反应。联合用药一般以 2 至 3 种药合用为宜，利尿药合用 受体拮抗剂及血管扩张药既能减轻不良反应，又能增强降压作用，对多数重度高血压病

33、人都适用。抗高血压药的固定复方片剂仅适用少数剂量比较恒定的药如噻嗪类利尿药、利舍平等，但对其他多数抗高血压药，其剂量变异较大、剂量个体化要求较高者，这种复方片剂并不太合适，反而失去灵活改动剂量以避免不必要的不良反应的可能性。如无 受体拮抗剂的禁忌证(例如支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病等)，年龄在 50 岁以下，心率较快者，可选用 受体拮抗剂。高血压合并心绞痛患者，可选用硝苯地平或普萘洛尔，因两药均有降压及缓解心绞痛的作用。肼屈嗪能增快心率，增加心肌耗氧量，禁忌使用。高血压合并心力衰竭者，可选用能减轻心脏负荷的药物如血管扩张药、1 受体拮抗剂哌唑嗪、卡托普利等。普萘洛尔等药物抑制心肌收缩力、降低

34、心输出量，不宜应用，胍乙啶也能降低心输出量，故也属禁用。高血压合并肾功能不良者，宜选用甲基多巴、卡托普利等药物。胍乙啶能减少肾血量，不宜应用。高血压并发消化性溃疡者不宜用利舍平，而宜用可乐定；有潜在性糖尿病或痛风患者不宜用氢氯噻嗪；精神抑郁的患者不宜用利舍平或甲基多巴。2.4 注意剂量个体化：抗高血压药物的疗效及不良反应与剂量有密切关系。胍乙腚、普萘洛尔的用量个体差异较大，因此在应用时需根据病人的反应，适当调整剂量。利舍平、氢氯噻嗪等药物降压作用出现缓慢，治疗未见效时，不宜过快改换或加大剂量。2.5 老年高血压的治疗：老年人的生理特性有所改变，如血管壁张力和扩张能力的下降，肾素受体、 受体及压

35、力感受器的敏感性均下降，心房肽增加及老年人血压在夜间自发下降的特点，在临床上表现为以收缩压升高为主，且波动性大，同时易引起体位性低血压和心力衰竭，因此在制定用药方案时应考虑上述特点，还需判断心、脑、肾功能状态。WHO 提倡：老年人高血压病治疗的选药顺序为：利尿剂、 受体拮抗剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂；(1)对老年人收缩压较高者或伴有浮肿者，应选用利尿剂或吲达帕安 (寿比山)；对老年人舒张压较高者或伴有心率偏快者，应选用 受体拮抗剂；对老年人收缩压和舒张压均较高者或脉压差较大者，应选用钙拮抗剂；对高血压伴有心肌肥厚、心力衰竭、高血压肾病者应选用血管紧张素转换酶抑制剂；对老年人伴糖尿病、

36、高脂血症者，应选用 受体拮抗剂，这类药物不会引起血脂增高，且对老年前列腺肥大者尚有治疗作用；(2)某一药物疗效不明显或不能耐受，应更换另一类药物；(3)平稳降压，理想的降压药应是降压平稳、持久、峰谷比值小，服用方便，一日口服 1 次 ，作用维持 24h 的长效药。应维持收缩压(高压)在1718.5kPa(130140mmHg) ，舒张压在 12.012.5kPa(9095mmHg)，不宜忽高忽低，尽可能的使用长效的药物制剂。(4)降压的同时应注意血糖、血脂的改变，降压只是一种手段，更重要的是保护心、脑、肝、肾等器官不受损害，减少心、脑血管意外的发生。多年应用利尿剂和 受体拮抗剂是治疗老年高血压

37、的一线药物。3 血管紧张素转换酶抑制剂的进展血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotesion Converting Enzyme Inhibitors，以下简称 ACEI)是自 20世纪 80 年代发展起来的一类新型的治疗高血压和充血性心力衰竭的药物。表 2 血管紧张素转换酶抑制剂药物进展与上市品种的概况药品进展划代 药品名称 商品名称 上市公司 上市时间(国家)第 1 代 卡托普利 Captopril 开搏通、刻甫定、巯甲丙脯酸 美国 Bristol-Myers-Squibb 公司 1981 年 7 月(美国、英国)第 2 代 依那普利 Enalapril 悦宁定、益压利、Vasote 、Re

38、niten 美国 Merck 公司 1984 年 5 月(德国)第 3 代 赖诺普利 Lisinopril 新脯酸、捷赐瑞、Prinivil、Prinizil 美国 Merck 公司 1987 年 12 月(美国、新西兰)第 3 代 培哚普利 Perindopril 雅施达、Coversyl、Coversum 法国 Servier 公司 1988 年 5 月(法国)第 3 代 喹那普利 Quinapril Accuprin、Accupril 美国 Parke Davis 公司英国 Warner Lambert 公司 1989 年 10 月(美国)第 3 代 雷米普利 Ramipril 瑞泰、

39、Fentiapril、Rama德国 Hoechst 公司 1989 年 9 月( 法国)第 3 代 地拉普利 Delapril 抑平舒、 Inhibace、Vascace 英国 Roche 公司 1990 年 3 月( 日本)第 3 代 苯那普利 Benazepril 洛汀新、Cibacen、Lotensin 瑞士 Ciba-Geigy 公司 1990 年 3 月(丹麦)第 3 代 西拉普利 Cilazapril 抑平舒、Inhibace、Vascace 英国 Roche 公司 1990 年 3 月(日本)第 3 代 福辛普利 Fosinopril 蒙诺、Fosfenopril、Staril

40、美国 Bristol-Myers-Squibb 公司 1991 年2 月(英国)第 3 代 伊米普利 Imidapril 易米达里、依达普利 日本 Tanabe 制药株式会社 1993 年 6 月(日本)第 3 代 泉多普利 Trandolapril Odrik 、Gopten 法国 Roussel Uclaf 公司 1993 年 5 月(法国)第 3 代 莫西普利 Moexipril 莫西卜里、Perdix 德国 Schwarz 制药公司 1995 年 1 月(美国)第 3 代 螺普利 Spirapril 斯匹诺利、Renpress、Sandopril 美国 Schering Plough

41、公司 1995 年11 月(芬兰)3.1 血管紧张素转换酶抑制剂药理作用的进展肾素-血管紧张素-醛固酮系统是人体调节血压的重要的内分泌系统。肾素作为蛋白水解酶，可水解血中的 2 球蛋白即血管紧张素原，使其成为十肽的且无生理活性的血管紧张素，在血管紧张素转换酶的作用下，转化成八肽的血管紧张，收缩血管，并促进醛固酮分泌，使血压升高。近年来国内外学者对 ACEI 的作用及作用机制进行了大量的研究使其药理作用理论不断发展，主要涉及下列几个方面:(1)抑制血浆肾素系统，能与血管紧张素或缓激肽竞争 ACE，它具有三个基团与 ACE 的活性部分相结合:结构中脯氨酸的末端羧基与 ACE 酶正电荷部位(精氨酸)

42、呈离子键结合；不解裂肽键的羰基与酶的供氧部位呈氢键结合；巯基或羧基与酶中的锌离子结合。(2)改善左心室功能，对心衰患者可降低肺毛细血管楔压，降低心脏充盈压，增加每搏输出量，增加左室射血分数和心脏指数； ACEI 还可延缓血管壁和心室壁的肥厚，长期应用可减少试验大鼠的心脏重量，(中华心血管病杂志， 1990 年) 减少心肌胶原，预防心脏肥大的发展。(3)扩张动、静脉(4)调节血脂， ACEI 可使血浆胆固醇(CH)、甘油三酯(TG)降低，血浆高密度脂蛋白(HLDch)升高或基本不变。(5)对抗血小板功能(6)清除氧自由基3.2 血管紧张素转换酶抑制剂临床应用的进展由于 ACEI 具有独特的药理作

43、用和良好的药动学性质， 也日益广泛和深入地用以治疗心血管以外的一些疾病，显示了较好的疗效。目前多用于：原发性高血压；充血性心力衰竭；心绞痛；心肌梗死；高脂血症；糖尿病性肾病。 表 3 血管紧张素转换酶抑制剂的特点药 物 最大降压作 作用持续 清除 高血压 心 衰用时间(h) 时间(h) 途径 剂量(mg)次/日剂量(mg) 次/ 日Captopril 1 8 肾 2550 3 12.525 2-3Enalaptril 34 12-24 肾 0 30 2 2.520 1-2Delapril 2 8-12 肾 0 20 2 Cilazapril 2 12-24 肾 255 12 0.55* 1Be

44、nazepril 26 12-24 肾 /胆 5 40 12 1040*Perindopri 3 12-24 肾 2 8 1 2 4* 1Lisinopril 7 12-24 肾 0 30 1 520* 1表内为国人剂量范围；*无国人资料3.3 血管紧张素转换酶抑制剂的合理应用(1)ACEI 的适应证较广泛，除原发性轻、中高血压外，还可用于急进性高血压、系统硬化所致的肾脏高血压危象、分泌肾素的肿瘤、透析无效的高血压、嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多等继发性高血压；以及伴有痛风、哮喘、糖尿病、心绞痛的高血压患者。(2)老年人的生理特性，如血管壁张力和扩张能力的下降，肾素受体、 受体及压力感受器的敏感

45、性均下降，心房肽增加及老年人血压在夜间自发下降的特点，在临床上表现为以收缩压升高为主，且波动性大，同时易引起体位性低血压和心力衰竭。因此在用药方案时应考虑上述特点，还需判断心、脑、肾功能状态。ACEI 不仅降压，且可对抗衰老导致的动脉壁肌层增厚和内皮增生，修复高血压累及的心、脑、肾脏的损害，改善患者的生活质量，可作为有前景的一线药物。(3)诚然，ACEI 具有良好的疗效，但其所致的不良反应却不可忽视。在 ACEI的应用早期，由于剂量较大，常会发生味觉异常、中性粒细胞减少、蛋白尿、胆汁郁积性黄疸、血管神经性水肿等不良反应。尤其是近年报道其所致的干咳症状十分突出，国外对 164 例高血压患者和10

46、4 例充血性心衰患者的监察中， 所致干咳的发生率分别为 14和 26。另据瑞典 Lunde医师报道，自 1981 年1991 年 10 年间，瑞典药物不良反应咨询委员会共收到与 ACEI 有关的呼吸系统不良反应报道 424 例，约半数病例的不良反应发生于治疗最初的 2wk 内。最常见的不良反应是咳嗽 374 例，呼吸困难 19 例，严重哮喘 11 例，支气管痉挛 6 例。(4)目前，国内外对 ACEI 的临床应用评价尚存在一些争论，主要表现在 3 个方面：一是 ACEI疗效是否比其他一线的抗高血压药物优越？二是 ACEI 对心血管系统的好处是否比其他抗高血压药物强？最后是 ACEI 对肾脏的保

47、护作用会比其他抗高血压药物好？上述论点均有众多的支持者或反对者，其结论有待于大样本的临床评介和长时间的实践。(5)孕妇和过敏性患者应禁用 ACEI 制剂；服用利尿剂的患者，在服用 ACEI 初始时可引起血压下降，应预先停服利尿剂或增加盐的摄取；采用补钾或含少量保钾利尿剂时应同时检测血浆钾含量，若出现高血钾的患者应禁用；肾功能不全患者服药时应检查肾功能。(6)ACEI 在皮肤系统的不良反应常见有皮疹、呈斑丘疹和麻疹样皮疹，发生率为 314，偶见荨麻疹、血管神经性水肿、天疱疮样反应和剥脱性皮炎。一旦发生上述反应，应及时停药。(7)ACEI 价格较部分钙拮抗剂、 受体拮抗剂和利尿剂昂贵，也限制其更广

48、泛的应用。(8)鉴于 ACEI 类新药不断问世，应用范围日趋扩大，今后出现的不良反应也会增多，故应认真关注国内外临床的最新报道，提高对 ACEI 的全面认识，增加预见性和识别能力。4 血管紧张素受体拮抗剂的进展分子药理学的进展，使医药学家认识到阻滞已合成的 Ang的生理效应成为另一条重要的降压途径，它源于 3 方面的潜在因素：(1):体内存在着 RAS以外的非经典的 Ang合成途径，尤其是在正常或病变的心脏组织，可由蛋白酶激活直接生成 Ang。(2) 长期应用 ACEI，使蛋白酶参与的 Ang合成途径被激活，而在组织中的 Ang并不能完全被 ACEI 所抑制，因此全面阻断 Ang对受体的效应可弥补上述的缺陷。 (3)ACEI 阻断缓激肽系统的降解，有可能引起咳嗽和水肿的不良反应。有关血管紧张素受体拮抗剂(A-A) 研究始于 1976 年。当时第一个被发现的肽类药物是沙拉新，但其口服无效，作用持续时间短，又具部分的受体激动作用而不能实际应用；80 年代又对咪唑类化合物进行结构修饰后得到 Exp 6155 和 Exp 6803，对 Ang受体的亲和力分别提高 10 倍和 20 倍，但口服依然无效；持续的努力终于在 90 年代研制