1、第二章 药物对机体的作用 药效学,第二章 药物对机体的作用药效学,第一节 药物的基本作用 一、药物作用的性质和方式（）药物作用的性质,药物作用（drug action）是指药物与机体组织间的原发作用.药物效应（drug effect）是指药物原发作用所引起机体器官原有功能的改变。实际上，二者相互通用。,(二)药物效应的基本表现,1. 兴奋（stimulation orexcitation）：,凡能使机体生理、生化功能加强的药物作用称为兴奋。,兴奋药（stimuators or excitants）：,引起兴奋的药物称兴奋药，如咖啡因能提高中枢神经系统的功能活动。,2. 抑制（depressio
2、n or inhibihon）：,引起功能活动减弱的药物作用称抑制。如镇静催眠药苯二氮卓类或巴比妥类对中枢神经系统有广泛的抑制作用，此类药物称抑制药。,（三）药物作用的方式,1.局部作用（local action）：,根据药物作用部位，无需药物吸收而在用药部位发挥的直接作用，称局部作用。如口服硫酸镁在肠道不易吸收，有导泻作用。局部麻醉药注射于神经末梢或神经干周围，可阻断神经冲动的传导起局麻作用。,2. 全身作用（general action）：,是指药物吸收入血循环后分布到机体各组织器官而发挥的作用，又称吸收作用（absorptive action）或系统作用（systemic action）
3、。,二、药物作用的选择性和两重性,（）药物作用的选择性,1.机体的各组织器官对药物的敏感性是不一样的。药物作用的选择性是药物分类的依据。如治疗量的洋地黄对心脏有较高的选择性，中毒量能影响中枢神经系统。,选择性高是由于药物与组织的亲和力大，且组织细胞对药物的反应性高。但选择性是相对的，而不是绝对的。在临床应用的所有药物，几乎没有一个能产生唯一的药物选择性。选择性高的药物，大多数药理活性也较高，使用时针对性强；选择性低的药物，作用范围广，应用时针对性不强，不良作用常较多。,选择性：药物作用人体后，对某些器官或组织有明显作用，而对其他组织、器官无明显作用或无作用。,产生原因,3. 照理讲，临床用药应
4、尽可能用选择性高的药物，但在有多种病因或诊断未明时，有时应用选择性低的药物，反而显得有利。如对一些广谱抗生素或广谱抗寄生虫药，虽然选择性较低，但抗菌谱或抗虫谱广是其优点。,选择的相对性：药物之间的选择性比较是相对的同一药物它作用的选择性也是相对的,（二）药物作用的两重性,1指疗作用（therapeutic action）：符合用药目的，能达到防治效果的作用称治疗作用。,（1）对因治疗（etiological treatment）：,针对病因治疗，称对因治疗也称治本。如用化疗药物杀灭病原微生物以控制传染病。,（2）对症治疗（symptomatic treatment）：,用药物改善疾病症状，但不
5、能消除病因，称对症治疗也称治标。,对因治疗和对症治疗的相互关系,一般地讲，对因治疗比对症治疗重要，但对一些严重危及病人生命的症状，有时对症治疗的重要性并不亚于对因治疗。 急则治其标，缓则治其本。在一定情况下，应采用标本兼治的措施。,2. 不良反应（untoward reaction or adverse reaction）：,不良反应：用药后不符合用药目的或与治疗无关的作用有时会引起对病人不利的反应，称不良反应。,（1）副作用（side effect or side reaction）：,药物用治疗量出现的与治疗无关的不适反应，称副作用或副反应。副作用一般都较轻微，是可逆性的功能变化。,副作用
6、产生的原因是药物的选择性低，作用范围广，治疗时利用了其中一种或二种作用，其他作用则成为副作用。但随着治疗目的的不同，副作用有时可成为治疗作用。 由于副作用是用治疗量时出现，通常是难以避免的。这可事先向病人讲清楚，以免误认为病情加重。有些药物的副作用可设法纠正，如用麻黄碱治疗支气管哮喘时有中枢神经兴奋作用；可引起病人失眠，若同时服用催眠药可纠正。,副作用和治疗作用的关系,（2）毒性反应（toxic reaction）：,用药剂量过大或用药时间过长而引起的不良反应，称毒性反应。毒性反应一般在超过极量时才会发生。但有时也会因病人的遗传缺陷。病理状态或合用其他药物而引起敏感性增加，在治疗量时即出现中毒
7、反应。因服用剂量过大而立即发生的毒性，称急性毒性；因长期用药后逐渐发生的毒性，称慢性毒性 。,毒性反应对病人的危害性较大，在性质上和程度上也与副作用不同。毒性反应的表现主要是对中枢神经系统、消化系统、血液及循环系统，以及肝、肾功能等方面造成功能性或器质性的损害，甚至危及生命。每个药物都可出现其特定的中毒症状。通常，药物的毒性反应是可预期的。如损害造血系统或肝、肾功能的药物，应定时检验有关血液和尿液等的生化指标。在临床用药时，应注意掌握用药的剂量和间隔时间，必要时应停药或改用其他药物。,（2）毒性反应（toxic reaction）：,（3）变态反应（allergy reaction）：机体受药
8、物刺激，发生异常的免疫反应，而引起生理功能的障碍或组织损伤，称变态反应。通常分为四种类型，见表21。,表2-1 变态反应的分型,类型 参加成分 补体 症状,速发型,型过敏反应型过敏反应型免疫复合物反应,-,+,+,过敏性休克、外源性支气管哮喘、麻疹、血管神经性水肿、食物过敏等。如青霉素、有机碘、免疫血清等引起的过敏反应。,溶血性贫血、粒细胞减少症、血小板减少性紫癜、输血反应。如磺胺、氯霉素等引起的抗红细胞的自身抗体反应。,血清病、类风湿性关节炎、内源性支气管哮喘。,迟发型型变态反应 T细胞 -,接触性皮炎、药热、移植性排斥反应。磺胺类药物、氯霉素等所致的迟发型型变态反应。,发生特点：,致敏原为
9、药物只发生在极少数人身上人对药是否过敏与药量关系很少，与人本身体质有关反应性很不规则，很难通过一个人预知其它的。 如微量青霉素可能引起过敏性休克；反复应用氯霉素可能引起再生障碍性贫血等。其致敏原可能是药物本身、药物在体内的代谢物、或者是药物制剂中的杂质。 对于易致过敏的药物或过敏体质的病人，用药前应进行过敏试验，阳性反应者禁用。,（4）继发性反应（secondary reaction）：由于药物治疗作用引起的不良后果，称继发性反应又称治疗矛盾。如人胃肠道内有许多寄生菌，这些菌群之间可相互制约，维持着平衡的共生状态。如长期服用四环素类广谱抗生素，由于许多敏感菌株被抑制，而使肠道内菌群间的相对平衡
10、状态遭到破坏，以至于一些不敏感的细菌，如耐药性（或称抗药性）的葡萄球菌大量繁殖，则可引起葡萄球菌伪膜性肠炎；或使白色念珠菌等真菌大量繁殖，引起白色念珠菌等继发性感染。此称二重感染。,（5） 特异质反应： 与遗传有关，反应性质可能与常人不同，不可预期。（6）反跳现象：停药后，原有病情加重的现象。,（7）后遗效应(residual effect)：指停药后血药浓度虽已降至最低有效浓度以下，但仍残存生物效应，称后遗效应。如服用长时间作用的巴比妥类催眠药后，次晨仍有困倦、头昏、乏力等后遗作用。少数药物如大剂量应用呋喃苯胺酸、链霉素等，偶可引起永久性耳聋。,（8）致畸作用(teratogenesis)：
11、有些药物能影响胚胎的正常发育而引起畸胎，称致畸作用。如沙利度胺刚上市时被认为毒性小，较安全，在西欧曾广泛用于妇女的早期妊娠反应，几年后发现孕妇用此药后常分娩畸形胎儿，致使四肢短小。目前认为胎儿在开始发育的最初3个月内，有丝分裂处于活跃阶段，胚胎发育分化很快，最易受药物的影响，故在怀孕的头三个月内用药应特别谨慎。除非迫切需要，一般以不用药物为宜。致畸胎与致癌、致突变合称三致反应，均属于慢性毒性范畴。,治疗作用和不良反应,药物作用,对因治疗对症治疗,副反应毒性反应后遗效应变态反应继发反应,药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用,三、药物的构效关系与量效关系,（一） 药物的量效关系,在一定的剂量范
12、围内，药物的药理效应随着剂量或浓度的增加而增加，二者间的规律性变化称量-效关系.,量-效关系的研究，可以定量地分析药物剂量和效应之间的规律。,量-效曲线：以药物的剂量或浓度为横坐标，效应为纵坐标作图表示，即为量-效曲线。,图3-14 量反应的量效关系,效能,1/2EAmax,1/2EBmax,A,效应,剂量（或浓度）,B,EAmax,EBmax,强度,最大效应的百分率,1.0,0.6,对数剂量（或浓度）,A,B,0.4,0.2,0,0.8,如把剂量转换成对数剂量，将效应转换成最大效应百分率，则量-效曲线成为一条左右对称的S形曲线。在50%效应处斜率最大，表明在此点附近，剂量稍有增减，效应会明显
13、增强或减弱。,1、量反应的量-效关系曲线,量反应：能够用具体数字或量来衡量药效的反应。, 最小有效量和最小中毒量,在量效关系的研究中，把能引起药理效应的最小剂量（最小浓度）称最小有效量或阈剂量 .随着剂量的增加，效应强度也相应加大，直到出现最大效应（ Emax)。以后，若再增加剂量并不能使药物效应进一步增加，反而会出现毒性反应，出现疗效的最大剂量称极量。,出现中毒症状的最小剂量称最小中毒量。常用治疗量：应比最小有效量大，而比最小中毒量小得多，并规定不得超过极量，以保证药物作用的可靠性和安全性。,最大效应(maximum effect),药物浓度,效应强度,效价（potency）：产生相等效应如
14、1/2Emax所需剂量或浓度的大小。效能（ Emax ）： 药物产生的最大效应。药物的效能取决于药物本身的内在活性和药理作用特点。,试比较同类药物的效能和效价,效能：ACDB效价强度：BACD,药物强度的比较就是看产生相等效应时 药物剂量的差别。药物的效能比较则是看最大效应的差别。,质反应：(quantal response)观察的药理效应是用阳性或阴性表示：如死亡、睡眠、麻醉、惊厥等出现，结果以反应的阳性率或阴性率作为统计量这种反应类型称质反应。质反应的量-效曲线：是以对数剂量为横坐标，反应率为纵坐标，得到一条对称的S型曲线。通过该曲线可求得50%反应的剂量，根据所采用的指标不同，可分别称半
15、数有效量ED50，或半数致死量LD50。半数有效量（ED50）：能使群体动物中有半数动物出现某一阳性反应的剂量。半数致死量（LD50）：引起半数动物死亡的剂量,2、质反应的量-效关系曲线,治疗指数、安全范围、安全界限治疗指数TI(therapeutic index) 是一个常用的数值，可用它来估计药物的安全性，此数值越大越安全。 TI =LD50/ED50安全范围：最小有效量和最小中毒量之间的距离。距离愈大愈安全。 安全界限=(LD1-ED99)/ED99 x 100%,3.药物安全性评价,（二）构效关系,1.药理学三大关系 时量关系 量效关系 构效关系2.构效关系：特异性药物的化学结构与药理
16、作用有密切关系。 药物的化学结构决定药物的效应，化学结构是药物特异性的物质基础。,3.根据化学构造和效应的关系 将药物分为,（1）拟似药：化学结构相似，药效相似 拮抗药：化学结构相似，药效相反 ( 2 ) 光学异构体 结构式相同，光学活性不同药理作用不完全相同 如 奎宁为左旋体有抗疟作用，右旋体奎尼丁有抗心律失常作用。 左旋体的氯霉素有抗菌作用，而右旋体无抗菌作用。 左旋体 多数具有药理作用 右旋体 一般无药理作用 ( 3 ) 侧链可影响药物作用 强弱 快慢 作用持久性 同一药物的作用性质主要取决于基本骨架结构，基本骨架相同，根据侧链的不同，又会产生不同的药理活性，效能的强弱。,1.苷元：是强
17、心苷作用的关键部位 C3位羟基必与糖结合，若脱掉糖，则失效 C14位羟基（强心必需) C17位不饱和内酯环（打开，被饱和失效）,构效关系 强心苷甾核上有三个重要取代基是强心苷发挥正性肌力所必须的结构,甾核上“OH”数目影响药动学（ OH多，极性高）：毒毛花苷-K（4个“OH”）：速效、短效；洋地黄毒苷（1个“OH”）：慢效、长效。 2.糖：数目：作用加强；稀有糖：维持久。,四：药物作用机制,药物通过下列方式发挥作用（因药物而异）,1.改变细胞周围的理化性质 治疗消化性溃疡 抗酸药 氢氧化铝 、氢氧化镁,2.作用于酶和受体 治疗高血压 血管紧张素I转化酶抑制剂（ACEI）,3.影响递质的释放和激
18、素的分泌 糖皮质激素作用药,4.影响离子通道 降压药 硝苯地平 Ca2+通道阻滞药 抗心律失常药 奎尼丁 Na+通道阻滞药,第二节 受体理论,靶点：体内能与特定药物特异性结合并产生治疗疾病或调解生理功能作用的生物大分子。治疗药物作用的靶点：受体、酶、离子通道、转运体、结构蛋白等。一、受体的发展 受体理论是药效学的基本理论之一。它从分子水平阐明生命现象的生理和病理过程，是解释药物的药理作用、作用机制、药物分子结构和效应之间关系的一种基本理论。,1878年英国药理学家Langley最早提出受体假设，他用腺体细胞上存在“受体物质”（receptive substance）来解释阿托品和毛果芸香碱对猫
19、唾液分泌的拮抗作用。德国科学家埃利希在研究化疗药作用时，提出寄生虫体内含有特殊的受体（receptor）。受体能与药物结合，并用“锁和钥匙”的假说来解释药物的作用，即药物与受体有互补关系。,1933年英国药理学家Clark在研究药物对蛙心的剂量作用关系中从剂量效应关系上，定量地阐明药物与受体的相互作用，为受体学说奠定了基础。 1948年，英国药理学家Ahlquist阿尔奎斯特提出肾上腺素受体可分为和两种类型的假设.,70年代即已证明N胆碱受体的存在，后又陆续分离、提纯到N胆碱受体蛋白，并阐明了受体的立体构象、离子通道、受体亚型、分布和功能等。1972年美国药理学家Sutherland萨瑟兰发现
20、cAMP及其与肾上腺素受体之间的关系，创立了第二信使（Second messenger）学说。此为研究神经递质、激素等与受体相互作用，阐明信号转导机制，以及解释药物与受体结合后怎样产生效应提供了物质基础。而今，受体的研究已成为药理学和分子生物学中取得突飞猛进研究成果的领域之一,二、受体的特性受体：是细胞在进化过程中形成的功能细胞蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发一系列的生理反应或药理效应。体内能与受体特异性结合物质称为配体（ligand），也称第一信使。,受体与配体（ligand）结合的位点，主要是细胞膜或细胞内的大分子化合物，如蛋白质、核
21、酸、脂质等。其某个部分的立体构象具有高度选择性，能准确地识别并特异地结合某些立体特异性配体。这种特定结合部位即称为受点（receptor site）。,内源性配体,二、受体的特性,药物和特异性受体结合方式:(1) 离子键（ ionic bonds ）(2) 氢键（ hydrogen bonds ）(3) 范德瓦尔斯力（ Van der Waals forces ）(4) 共价键（ covalent bonds ）,Receptor,药物,受体与配体结合的位点，主要是细胞膜或细胞内的大分子化合物，如蛋白质、核酸、脂质等。其某个部分的立体构象具有高度选择性，能准确地识别并特异地结合某些立体特异性配
22、体。这种特定结合部位即称为受点。,神经递质、激素、自体活性物质,目前认为一个真正的受体，具有下列特征：1.敏感性：极低浓度的配体与之结合就能产生显著效应2.饱和性 ：每一细胞或每一定量组织内，受体的数量是有 限的。当配体达到某一浓度时，最大结合值不 再随配体浓度增加而加大3.特异性 ： 一种特定受体只与它的特定配体结合，产生 特定的生理效应， 而不被其他生理信号干扰4.可逆性： 配体与受体的结合是可逆的。从配体一受体结 合物中解离出的配体仍为原来形式，且配体与 受体的结合可被其他特异性配体置换,5.区域分布性：受体在生物体不同组织或同一组织的不同 区域的分布密度不同 6生物体存在内源性配体：
23、如内源性递质、激素、自身 活性物质或化学结构特异性物质7.结构专一性： 受体对其配体具有高度识别能力，只与其 结构相适应的配体结合8.立体选择性： 受体与配体的结合，对双方均有严格的构 象要求。同一化合物的不同光学异构体与 受体的亲和力相差很大,三、受体类型和受体调节,（）受体类型 命名方法:对已知内源性配体的受体，按特异的内源性配体命名；在药物研究过程中发现，当时尚不知内源性配体的受体，则以药物名命名；对受体及其亚型的分子结构已了解的受体，按受体结构类型命名。受体亚型用数字和阿拉伯数字表示。,大多数药物在体内都是和特异性受体相互作用，改变细胞的生理生化功能而产生效应。目前已确定的受体有100
24、余种。1.根据受体存在的部位：（1）细胞膜受体：位于细胞膜上，种类最多。如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体。阿片（内阿片肽）受体、组胺受体及胰岛素受体等。（2）胞质受体：位于靶细胞的胞浆内。如肾上腺皮质激素受体、性激素受体等。（3）胞核受体：位于靶细胞的细胞核内。如核激素受体,2.根据受体蛋白结构，信息转导过程，效应性质等特点将受体分为：,（1）离子通道型受体（2）G 蛋白耦联受体（3）具酪氨酸激酶活性的受体（4）核激素受体,（1）离子通道型受体：是一组跨膜离子通道，在与相应的配体结合后会发生通道的开放或闭合（或电位差的改变）。如胆碱能受体,4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜,受
25、体活化 离子通道开放 膜去极化或超极化,离子通道型受体,如：胆碱能受体,（2）G 蛋白偶联受体：是一个大的蛋白家族跨膜受体，可感受细胞外分子信息，然后激动细胞内信号转导通路，最后产生细胞反应。如:肽类激素血管紧张素受体,肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区,G-蛋白偶联受体,（3）具酪氨酸激酶活性的受体：是一组主要对蛋白性介质发生反应的膜受体。如胰岛素受体、细胞因子受体、生长因子受体等,配体与细胞外段结合 构型改变酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速产生生物学效应,具酪氨酸激酶活性的受体,（4）核激素受
26、体 ：发现于细胞核内的蛋白，能够感受类固醇，甲状腺素和一些其他分子。这些受体激活后与其他蛋白共同调节特殊基因的表达，控制机体的发生、代谢等。,三、作用于受体的药物分类,（一）激动剂和部分激动剂1.激动剂 （完全激动剂）：有很大的亲和力和内在活性，与受体结合产生最大效应Emax。 2. 部分激动剂 ：具有一定的亲和力，但内在活性低，与受体结合后只能产生较弱的效应。即使浓度增加，也不能达到完全激动剂那样的最大效应，却因占据受体而能拮抗激动剂的部分生理效应。,（二）拮抗剂：与受体结合后非但不产生生物效应，却使激动剂不能与受体结合发挥生物效应。1.竞争性拮抗剂：与激动剂相互竞争相同受体的拮抗剂。 与激
27、动剂一样与受体都有亲和力，可与受体结合，但不产生生物效应，反而使激动剂不能与受体结合发挥生物效应。a.可逆性结合b增加激动药剂量后量效曲线平行右移,激动药 递增剂量的竞争性拮抗药,激动药,剂量比,对数浓度（激动药 ）,最大效应（%）,2.非竞争性拮抗剂 ：拮抗剂B与激动剂A虽不争夺相同的受体，但它与受体结合后可妨碍激动剂与特异性受体结合，既使不断提高A药的浓度，也不能达到单独使用A药时的最大效应，这种拮抗剂称非竞争性拮抗剂,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,B=0,EAB,最大效应的百分率,图2-4 有非竟争性拮抗剂B时，激动剂A的量效曲线,lgAmol/L,B=2,B=4,激动药,
28、药物的对数浓度,最大效应（%）,（二）受体调节,细胞和受体蛋白都在不断地更新，其合成和降解速率影响着受体的数目和构象，生理和病理情况的改变，也可对其发生影响。（动态平衡）受体调节（receptor regulation）：受体与配体作用过程中，其有关的受体数目和亲和力的变化称受体调节。,根据受体调节的效果，可分为向下调节（衰减性调节，down regulation）和向上调节（上增性调节， up regulation）。1.向下调节：受体长期反复与激动药接触产生的受体数目减少或对激动药的敏感性降低。如用异丙肾上腺素治疗哮喘，可使受体向下调节，其疗效逐渐下降。2.向上调节：受体长期反复与拮抗剂接触产生的受体数目增加或对药物敏感性升高。如用普萘洛尔突然停药引起反跳现象。,作业,一、名词解释：1、药物作用2、药物效应3、对因治疗4、对症治疗5、受体6、激动药7、完全激动药 部分激动药8、拮抗药9、竟争性拮抗药10、非竟争性拮抗药11、受体脱敏 受体增敏 二、简答题1、请简述受体的特性？2、请简述受体大致可分为几大类？,THE END,
