1、项目三 药物的杂质检查,项目三 药物的杂质检查,【学习目的】,通过学习药物中杂质的来源和杂质分类，使学生充分认识杂质检查在药物质量控制中的重要性，理解药物纯度与化学试剂纯度的本质区别；,通过对一般杂质和特殊杂质检查原理和方法的学习，能够对药物中两类杂质检查的基本原理和方法有较为全面的认识，为今后从事药物检验工作奠定扎实的理论基础。,项目三 药物的杂质检查,【知识要求】,掌握杂质限量的概念、限量检查的常用方法、限量的表示方法及有关计算；掌握氯化物、硫酸盐、铁盐等常见一般杂质检查原理和方法；,熟悉特殊杂质检查的种类和检查方法；熟悉药物纯度的概念，药物引入杂质的途径及分类；了解药物干燥失重、水分、溶
2、液颜色、澄清度、酸碱度等检查原理和方法；了解药物中特殊杂质的检查原理和方法。,项目三 药物的杂质检查,【技能要求】,熟练应用药物中一般杂质和特殊杂质的检查方法；学会杂质检查基本操作技术，能够正确计算杂质限量；,能够依据中国药典（2010年版）及相关资料，准确检查葡萄糖中的一般杂质和异烟肼中游离肼；掌握操作方法及限量计算；能够正确填写相关检验原始记录集检验报告单。,药物的质量可以从三方面进行考查，即真实性、纯度和品质优良度。真实性是通过来源、性状和鉴别项目来考查的；纯度是通过有关检查项目来考查的；品质优良度是由含量测定来衡量的。药物的纯度反应了药物质量的优劣，主要由药品质量标准中的“检查”项下的
3、杂质检查来评定。所谓药物的杂质，是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质。杂质的存在不仅影响药物的质量，有的还反映出生产中存在的问题。当药物中含有超过限量的杂质时，药物的外观性状、理化常数可能会发生变动，含量也会明显偏低或活性下降，所以药物的杂质检查是表明药物纯度的一个最重要的方面。对药物所含杂质进行检查既可保证用药的安全、有效，同时也为生产、流通过程的质量保证和企业管理的考核提供有效依据。,任务1 药物杂质和杂质限量,任务1 药物杂质和杂质限量,任务1 药物杂质和杂质限量,任务2 药物一般杂质的检查方法,一、氯化物检查法,药物的生产过程中，氯化物因此极易被
4、引入到药物中。少量Cl-对人体虽然无害，但其量可以反映出药物的纯净程度及生产过程中是否正常。,二、,任务2 药物一般杂质的检查方法,二、硫酸盐检查法,硫酸盐在自然界存在广泛，在许多药物的生产中都可能引入。硫酸盐的检查意义与氯化物相似，也起到信号杂质的作用。,任务2 药物一般杂质的检查方法,三、铁盐检查法,铁盐在酸性环境与硫氰酸盐生产可溶性的红色硫氰酸铁配位离子，与一定量标准铁溶液用同法处理后进行比色，用颜色的深浅来判断铁盐是否超过限量。,任务2 药物一般杂质的检查方法,四、重金属检查法,药品在生产过程中遇到铅的机会较多，且铅易在体内蓄积而引起中毒，故检查重金属以铅为代表，作为限量对照。（一）第
5、一法（硫 代乙酰胺法）（二）第二法（炽灼-硫代乙酰胺法）（三）第三法（硫化钠法）,五、砷盐检查法,砷盐为有毒杂质，多由药物生产过程中使用的无机试剂及搪瓷反应器引入。各国药典所采用的方法大致有以下几种：古蔡氏法（较为常用）、二乙基二硫代氨基甲酸银法、白田道夫法、契列法。（一）古蔡氏法（二）二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC法）,任务2 药物一般杂质的检查方法,六、干燥失重测定法,干燥失重系指药物在规定的条件下，经干燥至恒重后所减失的重量，通常以百分率表示。干燥失重检查法主要控制药物中的水分以及挥发性物质，如乙醇等。,任务2 药物一般杂质的检查方法,任务2 药物一般杂质的检查方法,七、水分测定
6、法,药品中的水分包括结晶水和吸附水。过多的水分可使药物的含量降低，甚至可导致药物的水解、霉变，影响药物的理化性质和疗效，所以需要控制药物中的水分。中国药典（2010年版）二部附录采用卡尔-费休（Karl Fischer，简称费休）法和甲苯法测定药物中的水分。（一）费休氏法（第一法）（二）甲苯法（第二法）,任务2 药物一般杂质的检查方法,八、炽灼残渣检查法,炽灼残渣检查用于控制不含金属的有机药物和挥发性无机药物中存在的非挥发行无机杂质。有机药物经炭化或无机药物加热分解后，加硫酸湿润，先低温再高温炽灼，使完全灰化，有机物分解挥发，残留的非挥发性无机杂质（多为金属氧化物或无机盐类）成为硫酸盐，称为炽
7、灼残渣，称重，根据计算结果判断是否符合限量规定。,九、易炭化物检查法,易炭化物是指药物中夹杂的遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的有机杂质。此类杂质多数是结构未知的，采用硫酸呈色的方法可以快速简便地控制此类杂质的限量。,任务2 药物一般杂质的检查方法,任务2 药物一般杂质的检查方法,十、溶液颜色检查法,溶液颜色检查法是控制药物在生产过程或在贮存过程产生有色杂质限量的方法。中国药典（2010年版）采用目视比色法、分光光度法及色差计法共三种方法检查药物溶液的颜色。（一）目视比色法（二）分光光度法（三）色差计法,任务2 药物一般杂质的检查方法,十一、 澄清度检查法,澄清度测定是检查药品溶液中的不溶性杂质，一
8、定程度上可反映药品的质量和生产工艺水平，尤其对于注射用原料药，检查其溶液的澄清度，有较为重要的意义。 利用硫酸肼与乌洛托品（六次甲基四胺）反应制备浊度标准贮备液，其反应原理是乌洛托品在偏酸性条件下水解产生甲醛，甲醛与肼缩合生成甲醛腙，不溶于水，形成白色浑浊。然后将浊度标准贮备液按照规定稀释得浊度标准液，再与供试品比较，供试品浊度不得超过浊度标准液。,任务2 药物一般杂质的检查方法,十二、酸碱度检查法,酸碱度检查时一般以新沸放冷的水为溶剂，不溶于水的药物可以用中性的乙醇等有机溶剂溶解，或将药物与水混摇，使所含酸碱性杂质溶解，滤过，取滤液检查。药物的酸碱度检查常采用以下三种方法。（一）酸碱滴定法（
9、二）指示剂法（三）pH测定法,任务2 药物一般杂质的检查方法,灰分检查法中国药典（2010年版）一部中规定，某些中药及其制剂需要进行灰分检查。总灰分是指中药材或其制剂经加热炽灼灰化遗留的无机物。总灰分除包含药物本身所含无机盐（称为生理灰分）外，还包括泥土、砂石等药材外表黏附的无机杂质。因此，测定灰分的目的主要是控制中药材中泥土、砂土的量，同时还可以反映中药材生理灰分的量。（一）总灰分的测定方法（二）酸不溶性灰分的测定方法,十三、,任务2 药物一般杂质的检查方法,农药残留量检查法药用植物在栽培过程中，为减少虫害，常需喷洒农药，土壤中残存的农药也可能引入药材中。多数农药的残留期短，但有机氯类如艾氏
10、剂、氯丹、DDT等以及少数有机磷农药能长期残留，所以需要加以控制。接触农药不明的样品，一般可测定有机氯量和总有机磷量。农药残留的检测方法主要是气相色谱法。中国药典（2010年版）规范了农药残留量的气相色谱测定法，包括有机氯类农药残留量测定、有机磷类农药残留量测定和拟除虫菊酯类农药残留量测定。（一）有机氯类农药残留量的测定（二）有机磷类农药残留量测定（三）拟除虫菊酯类农药残留量测定,十四、,任务3 物特殊杂质的检查方法,任务3 物特殊杂质的检查方法,一、,利用药物和杂质在物理性质上的差异(一)臭味及挥发性的差异(二)颜色的差异(三)溶解行为的差异(四)旋光法差异(五)利用药物和杂质光学性质的差异
11、,二、,利用药物和杂质在化学性质上的差异（一）酸碱性的差异（二）氧化还原性的差异（三）杂质与一定试剂产生颜色,任务3 物特殊杂质的检查方法,三、,利用药物和杂质在色谱行为上的差异(一)薄层色谱法(二)高效液相色谱法(三)气相色谱法,任务3 物特殊杂质的检查方法,实训1 葡萄糖中一般杂质的检查,1.了解葡萄糖药物一般杂质限量检查方法。2.掌握酸度、氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、炽灼残渣的检查原理、方法和计算。,【实训要求】,氯化物在硝酸性溶液中以硝酸银作用，生成氯化银微粒而显白色浑浊，与一定量的标准氯化钠溶液和硝酸银在同样的条件下用同法处理生成的氯化银浑浊程度相比较，测定供试品中氯化物的限
12、量。 三价铁盐在硝酸酸性溶液中与硫氰酸盐生成红色可溶性的硫氰酸铁落络离子，与一定量标准铁溶液用同法处理后进行比色。,【实训内容】,实训1 葡萄糖中一般杂质的检查,1在氯化物检查和硫酸盐检查中加入的酸分别是什么酸？各有何目的？2重金属检查的试验条件主要是指什么？有几种检查方法？3炽灼残渣检查应注意哪些问题？,【实训思考题】,实训1 葡萄糖中一般杂质的检查,【实训要求】l.能够掌握薄层色谱法在杂质限量检查中的应用和基本操作。2.会用薄层色谱法(杂质对照品法)正确检测异烟肼中的游离肼。,实训2 异烟肼中游离肼的检测,【实训内容】 薄层色谱法系将适宜的固定相涂布于玻璃板、塑料或铝基片上，成一均匀薄层，将供试品溶液点样于薄层板上，经展开、检视后所得的色谱图，与适宜的对照品按同法所得的色谱图作对比，用于药品的鉴别或杂质检查,实训2 异烟肼中游离肼的检测,【实训思考题】1.薄层色谱法用于杂质检查还有哪几种方法？它们各有什么特点？请计算本实验杂质游离肼的限量。2.如何利用 值来鉴别化合物?3.薄层色谱法点样应注意些什么？4.薄层色谱常用的显色剂有哪些?,实训2 异烟肼中游离肼的检测,Thank you,
