配液系统清洁验证.ppt

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资源描述

1、黑龙江迪龙制药有限公司,配液系统的清洁验证,1、引言,1、引言,1.1 概述 PYG300-550型配液系统是冻干粉针剂车间2生产线的配液设备,位于C级洁净区内的浓配和稀配间内。该系统主要由进浓配罐、稀配罐、卫生离心泵、砂棒过滤器、微孔膜过滤器、分装罐、管道和控制器组成,物料与浓配罐、稀配罐、卫生离心泵、砂棒过滤器、微孔膜过滤器、分装罐、管道内表面直接接触。,1、引言,1.2 验证目的 通过试验结果证明所制定的PYG300-550型配液系统的清洁规程能够清除浓配罐、稀配罐、卫生离心泵、砂棒过滤器、微孔膜过滤器、管道内表面上的活性药物残留,使设备的清洗效果达到洁净要求,避免产品被残留物料和微生物

2、污染。,1、引言,1.3 验证人员及其职责:,1、引言,1.4 验证周期: 每年进行一次再验证。 出现下列情况之一时,必须进行清洁规程的再验证: 增加新产品; 设备、生产工艺或清洁规程发生变更; 清洁/污染设备保留时间发生改变; 清洁剂发生变更; 处方发生变更。1.5 验证进度安排:2013年XX月XX日2013年XX月XX日,2、清洁验证前的准备工作,2.1 验证所需文件,2、清洁验证前的准备工作,2.2 人员培训文件的检查 参与PYG300-550型配液系统清洁验证的人员均接受了验证前的培训; 验证人员已熟练掌握了验证原理和操作方法。,3、执行的清洁灭菌规程,3.1 清洁规程及其编号 PY

3、G300-550型配液系统清洁标准操作规程(草案) 文件编号SOP-FZ-2310-003.2 清洁汇总 清洁剂:注射用水、 0.5%氢氧化钠溶液。 清洁工具:丝光毛巾。 清洁方式: 手工清洁; 在线清洁(CIP); 离线清洁(COP)。,3、执行的清洁灭菌规程,3.3 清洁步骤 更换状态标识 摘下PYG300-550型配液系统状态标识卡框中的绿色“正在生产中”卡,填写并插入黄色“待清洁”状态标识 拆卸 打开浓配罐、稀配罐的排污阀,排空配液罐; 拧开快装卡箍、拆下砂棒过滤器、筒式过滤器和平板式过滤器(另行清洁); 用专用短管替代上述滤器,拧紧快装卡箍。,3、执行的清洁灭菌规程, 预洗 完全开启

4、浓配罐顶部的注射用水阀门,用热水(7080)喷淋冲洗罐体内表面3分钟以上; 关闭排污阀,继续冲洗浓配罐体内表面2分钟以上; 启动浓配罐磁力搅拌器、搅拌清洗3分钟以上。在搅拌清洗过程中,不断开启取样阀,至少10次; 启动1卫生泵,将浓配罐内的热水送至稀配罐内; 启动2卫生泵,用稀配罐内的热水循环冲洗稀配罐与分装罐之间的循环管道3分钟以上;,3、执行的清洁灭菌规程, 预洗(续) 打开稀配罐的排污阀,排尽稀配罐内的清洗水; 关闭排污阀,完全开启稀配罐顶部的注射用水阀门,用热水(7080)喷淋冲洗罐体内表面3分钟以上; 启动稀配罐磁力搅拌器(45转/分),用稀配罐内的热水循环冲洗稀配罐与分装罐之间的循

5、环管道3分钟以上;在搅拌清洗过程中,不断开启取样阀,至少10次; 打开稀配罐的排污阀,排尽稀配罐内的清洗水。,3、执行的清洁灭菌规程, 清洗 开启浓配罐顶部的注射用水阀门,送热水(70 80)约250Kg至浓配罐内; 启动浓配罐磁力搅拌器(45转/分),加入1.5kg氢氧化钠,搅拌5分钟以上,补加注射用水至300kg; 搅拌清洗浓配罐15分钟后,启动1卫生泵,将浓配罐内的0.5%氢氧化钠溶液送至稀配罐内; 启动2卫生泵,用稀配罐内的碱液循环冲洗稀配罐与分装罐之间的循环管道15分钟以上。 打开稀配罐的排污阀,排尽稀配罐内的碱液。,3、执行的清洁灭菌规程, 冲洗 完全开启浓配罐顶部的注射用水阀门,

6、连续喷淋冲洗罐体内表面,直至排出液的pH值与冲洗水的pH值一致(0.2); 关闭排污阀,继续冲洗浓配罐体内表面2分钟以上; 启动1卫生泵,将水送至稀配罐内; 启动2卫生泵,用稀配罐内的水循环冲洗稀配罐与分装罐之间的循环管道3分钟以上; 打开稀配罐的排污阀,排尽稀配罐内的清洗水。,3、执行的清洁灭菌规程, 冲洗(续) 关闭稀配罐排污阀门,启动磁力搅拌器,完全开启稀配罐顶部的注射用水阀门,连续喷淋冲洗3分钟以上、循环冲洗3分钟以上; 重复上述冲洗、循环,直至排出液的pH值与冲洗水水的pH值一致(0.2); 打开稀配罐排污阀门,排尽稀配罐内的清洗水。,3、执行的清洁灭菌规程, 最终冲洗 关闭浓配罐、

7、稀配罐阀门,完全开启浓配罐顶部的的注射用水阀门,喷淋冲洗罐体内表面1分钟。 启动浓配罐磁力搅拌器,搅拌1分钟以上; 将浓配罐内的最终冲洗水送至浓配罐内,启动2卫生泵,循环冲洗稀配罐与分装罐之间的循环管道3分钟以上; 打开浓配罐、稀配罐的排污阀,排尽罐内存水。,3、执行的清洁灭菌规程, 灭菌 关闭浓配罐、稀配罐排污阀,打开纯蒸汽疏水阀; 打开浓配罐体顶部的纯蒸汽阀门,向罐体通入纯蒸汽。待纯蒸汽疏水阀喷出汽水混合物时,分别打开浓配罐、稀配罐排污阀,排水(冷凝水)1分钟以上; 关闭浓配罐、稀配罐排污阀,待管道终端温度达到121后,计时灭菌30分钟。,4、最难清洁部位的确定,由于药液在PYG300-5

8、50型配液系统中的浓配罐、稀配罐、分装罐内停留时间最长,加之喷淋球距罐底距离最远,清洗剂的流速相对较低,我们据此确定浓配罐、稀配罐内表面底部为最难清洁部位。,5、清洗验证标记产品的选择, 从活性成分的毒性来讲,注射用穿琥宁和注射用炎琥宁的毒性最大。 从溶解性方面来讲,注射用穿琥宁属于溶解。基于上述理由,注射用穿琥宁被确定为清洗验证的标记产品。,6、可接受的残留限度,6.1 目检可接受限度: 最终冲洗水与空白溶剂无颜色差异; 可见异物符合规定。,6、可接受的残留限度,6.2 化学残留可接受限度 最低日治疗剂量的1/1000 计算公式: L1/1000=(MTDa/1000)(Nb/MDDb)FV

9、 式中:MTDa为清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分含量; Nb清洗后产品的批量(285Kg); MDDb为清洗后产品的最大日给药剂量的活性成分含量; F为安全因子(F=50%); V为最终淋洗循环水体积(100000ml)。,6、可接受的残留限度,6.2 化学残留可接受限度(续1) 化学残留可接受限度列表,6、可接受的残留限度,6.2 化学残留可接受限度(续2) 浓度限度10ppm(10mg/kg) 计算公式: L=10BF/V 式中:L为化学残留物可接受限度(mg/ml); 10为化学残留可接受限度(10ppm); B为下批产品的最小生产批量(285Kg); F为安全因子(F=50%)

10、; V为最终淋洗循环水体积(100000ml)。,6、可接受的残留限度,6.2 化学残留可接受限度(续3) 化学残留可接受限度列表, 从最低日治疗剂量的1/1000和浓度限度10ppm计算可知,穿琥宁在最终冲洗循环水中的残留限度不得超过1.43mg/ml。,6、可接受的残留限度,6.3 最终冲洗水微生物可接受限度: 最终冲洗水微生物8CFU/100ml,7、取样,7.1 取样点的确认 对于配液系统而言,设备不便拆卸,也就不可能对“最难清洁部位”进行直接擦拭取样。 选择清洗线路相对最下游的排污口(浓配罐、稀配罐)作为取样点,也能够体现系统的整体清洁效果。,7、取样,7.2 取样方法(淋洗法) 化

11、学残留取样 反复开关取样阀5次以上(含5次),冲洗取样阀; 用试剂瓶接取水样,冲洗瓶内壁两次,装样200250ml,加塞密封; 在瓶签上注明取样日期、取样位置、样品名称及取样目的。,7、取样, 微生物限度取样 执行先取化学残留样,后取微生物限度样的原则;用75%酒精棉球擦拭取样阀外表面、灭菌试剂瓶口外表面各二遍; 用灭菌试剂瓶接取水样,冲洗瓶内壁两次,装样200250ml,密封; 在瓶签上注明取样日期、取样位置、样品名称及取样目的。 在样品传递和储存期间,应避免样品受热(25)或过冷(8),并在取样的当日处理完毕。,7、取样,7.3 取样方法(淋洗法)的验证 淋洗法限度检查不需做回收率验证,只

12、需对最终冲洗水直接检测或稀释后检测即可。 如:注射用穿琥宁在最终冲洗水中的残留限度为1.43mg/ml,则冲洗水样的峰面积低于该限度值对应的峰面积即可。 淋洗法定量检查需作回收率验证,可以将已知量的活性成分(在限度附近)溶液均匀涂抹在配液罐内表面,用淋洗溶剂冲洗,回收率应不低于95%。,8. 检验方法验证,8.1 专属性试验 试验方法:精密称取葡萄糖约7.5mg(与10mg穿琥宁相对应),置100ml量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,摇匀。按穿琥宁含量测定方法,精密量取10l,注入液相色谱仪,记录色谱图。 接受标准:辅料(葡萄糖)不干扰穿琥宁的限度检测。,8. 检验方法验证,8.2 检测限试验

13、 试验方法:精密称取约穿琥宁10mg,置100ml容量瓶中,加流动相溶解稀释至刻度,摇匀,作为母液。分别取母液稀释成10g/ml、5g/ml、1g/ml、0.2g/ml、0.04g/ml的溶液,精密量取10l,注入液相色谱仪,记录色谱图。 接受标准:以信噪比为3:1计算检测限。,8. 检验方法验证,8.3 化学残留限度测定 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂剂;以0.05%磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节PH值至2.50.05)-甲醇(3:7)为流动相;检测波长为251nm。理论板数按脱水穿心莲内酯琥珀酸半脂峰计算不低于3000。 测定法:精密量取最终冲洗水7.5ml(约相当于

14、残留穿琥宁10mg),置100ml量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取10l,注入液相色谱仪,记录色谱图;另取脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯对照品,同法测定。 接受标准:最终冲洗水中残留穿琥宁的峰面积不得超过对照品的峰面积。,8. 检验方法验证,8.4 样品溶液稳定性试验 试验方法:将最终冲洗水样室温放置24小时,每隔2小时测定一次含量,共6次。 接受标准:测定结果不低于初始值的90%。,9、喷淋球覆盖验证, 操作方法: 取维生素B2(核黄素)50mg,加水5000ml使溶解。 用洁净布蘸取维生素B2溶液,均匀涂抹在浓配罐和稀配罐内表面,尤其是罐顶封头部位。 放置4小时,用荧光灯照射罐体

15、内表面,可见明显黄绿色荧光。 完全开启浓配罐、稀配罐顶部的注射用水阀门,用热水(7080)喷淋冲洗罐体内表面3分钟。 接受标准:在荧光灯照射下,罐体内表面无荧光显现。,10、清洁验证实施, 操作方法: 按注射用穿琥宁生产工艺规程(STP-FZ-1007-00)规定的处方量(0.2g每9.2万支处方)连续进行3个批次的配液操作,每天1批。 灌装结束后,放置4小时,再按PYG300-550型配液系统清洁标准操作规程(草案)清洁配液系统。 按本方案规定的取样位置、取样方法、取样量,由经培训合格的取样人取样。接受标准:记录准确、完整。,11、清洁有效期的确认, 操作方法:清洁保留24小时后,最终冲洗方法再次冲洗配液系统,取样,检查微生物限度; 接受标准:8CFU/100ml。,12、偏差的处理, 根据验证结果超标情况,对清洁验证过程,包括清洁规程、取样方法、清洁实施情况等方面进行调查; 风险分析; 制定新方案; 重新验证。,

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