1、非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗在共识与争议中的进步与发展,非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗的共识与争议,共识：抗血管生成是抑制肿瘤生长的重要途径争议：是否为患者带来OS生存获益？,共识与争议一：作用机制与疗效,肿瘤十大特征：诱导血管生成是重要环节之一,Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011; 144:646-674.,VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路,VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控，可激活肿瘤的进展和转移。VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，可促进原有血管基础上的有丝分裂，增加血管通透性和生存，
2、在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006),以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物贝伐单抗、雷莫芦单抗、尼达尼布已经获得NSCLC适应症,Vasudev NS,Reynolds AR. Angiogenesis (2014) 17:471494,抗血管生成药物
3、的各种预期疗效,抗血管治疗效果显著，灌注血管明显减少，且肿瘤明显缩小治疗后灌注血管明显减少，肿瘤大小保持稳定治疗后血管无减少，肿瘤稳定或进展,全球、亚洲及中国数据：均证实抗血管生成治疗能使晚期NSCLC患者疗效提升，但是PFS疗效的提升更加显著，OS是否获益尚存在争议,2014年前，除贝伐单抗外，其他的抗血管生成药物3期研究大都遭遇失败，在部分研究中，达到次要终点PFS，而未达到主要终点OS,抗血管生成药物在NSCLC治疗探索中的失败,1. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1835-42; 2. Clin. Oncol.28,4955 (2010);3.ESM
4、O), 2009, Abstract ;4.ESMO, 2009, Abstract O-9004; 5.J Clin Oncol. 2012 Oct 10;30(29):3640-7;6.ESMO, 2009, Abstract O-9005; 7.Clin Oncol 2012 Apr 1;30(10):1114-21 8. . J Thorac Oncol. 2015;10: 17451753,治疗线数越前移，对OS的把握度越低，后续治疗可能干扰OS的相关因素越多,抗血管生成药物在NSCLC获得成功的3期研究OS与PFS均显著延长,Journal of Thoracic Oncology
5、,in Press,结论：1.以上研究中除雷莫芦单抗将鳞癌患者纳入研究外，其它研究均以非鳞癌患者为研究对象2.抗血管生成靶向药物联合化疗的成功可能性高于单药治疗,即使已经上市的抗血管生成药物，也并非所有3期研究均有OS获益,贝伐单抗,尼达尼布,贝伐单抗的AVAiL研究与LUME-Lung2研究均未显著延长患者的OS,Journal of Thoracic Oncology,in Press,结论：吉西他滨或培美曲塞这类化疗药物，在NSCLC治疗的临床获益显著，可能影响到联合抗血管生成药物组的疗效提高空间。,国产药物相关研究：抗血管生成药物在NSCLC的探索,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心期
6、临床试验组长单位：同济大学上海市肺科医院 中山大学附属肿瘤医院 参研单位：全国52家单位预计研究期间：2015.1-2017.9,主要入选标准 年龄1870岁EGFR野生型、非鳞、NSCLC2线化疗失败或复发有可测量的靶病灶ECOG 评分0 -1肝肾、心功能正常,阿帕替尼750mg qd（28天为1周期） (n=278),阿帕替尼模拟片 qd（28天为1周期）(n=139),随访至死亡,80%死亡事件进行统计分析,(n=417),2:1 RANDOMIZATION,期待阿帕替尼的3期研究结果,主要研究终点：总生存期（OS）次要研究终点：无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（
7、DCR），生活质量评分（QoL），缓解持续时间 DOR，探索性分子标志物；,共识：一线、二线、三线均可以应用争议：是否可以跨线使用？,共识与争议二：治疗时机,目前已经上市的抗血管生成NSCLC治疗药物的概况,对于进展后的抗血管生成跨线治疗，是否有效？,探讨：是否有部分患者属于灌注血管减少，但肿瘤体积出现假性增大,进展后继续用药，是否可以获得病情稳定？是否为患者带来生存获益？,一旦影像学评价病情进展后，中断用药，导致血管生成反弹，肿瘤体积持续增大！,WJOG 5910L: 贝伐治疗进展后继续用药的探索,2015ASCO研究报道，,Masayuki Takeda, et al. ASCO 2015
8、 Abstract 8056,研究设计：随机、对照研究,主要研究终点：PFS,进展患者,患者的前期治疗流程,PFS,Masayuki Takeda, et al. ASCO 2015 Abstract 8056,OS,一线贝伐珠单抗联合化疗治疗非鳞非小细胞肺癌患者进展后继续贝伐珠单抗治疗具有给患者带来临床获益的趋势（差异无统计学意义）,WJOG 5910L: 贝伐跨线治疗有患者获益的趋势,2015ASCO研究报道，,阿帕替尼的一项临床观察性研究也表明，,部分PD患者继续用药后，可能仍可获益,在阿帕替尼治疗晚期NSCLC治疗的观察性研究中，9例进展后仍继续用药患者，除2例未评价外，共有1例影像学
9、评价为PR，6例影像学评价为SD,为什么会出现PD后继续用药，患者获益的现象？,抗血管生成治疗PD后继续用药，获益的可能原因,在原癌基因引起的肺癌中PD具有异质性，治疗选择和患者转归在不同亚型之间差异巨大，这些亚型可被定义为全身型PD，寡灶型PD，中枢神经系统(CNS)隐匿型PD。继续原先的治疗对寡灶型PD和CNS隐匿型PD仍可能有效，若联合其它治疗方案，也可能对全身型PD也有效,共识：东亚人群获益更多争议：是否有明确的biomarker？,共识与争议三：获益人群,贝伐单抗的NSCLC全球研究数据：东亚人群获益更多,mPFS,mOS,以欧美人群为主要研究对象的ECOG4599研究延长mPFS1
10、.7个月，延长mOS2个月1。以中国人群为主要研究对象的Beyond研究延长mPFS2.7个月，延长mOS6.7个月2。,1. N Engl J Med 2006;355:2542-50 .2.J Clin Oncol 2015; 33:2197-220,REVEL研究的亚组分析再次证明东亚人群可能获益更多,2016年最新发表的雷莫芦单抗文献报道，,Park K. et al. Cancer Res Treat. 2016 Feb 22.,PS：0-1接受过一线治疗REVEL研究东亚人群亚组分析主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、安全性,1. Lancet 2014; 384: 66573
11、2.Park K. et al. Cancer Res Treat. 2016 Feb 22.,REVEL研究的东亚人群亚组分析结果,在东亚患者中，有没有疗效相关的Biomarker？,Beyond研究中EGFR 分子标志物探索性分析EGFR突变状态与贝伐单抗疗效（PFS、OS）之间并未观察到相关性,共有152名患者提供了组织样本进行分子标志物分析 (n=85 B+CP组; n=67 Pl+CP组)EGFR突变状态与贝伐珠单抗疗效之间并未观察到相关性对于突变阳性与野生型亚组均观察到相似程度的治疗获益,Mut+ = 突变阳性; WT = 野生型,PFS (主要研究终点),数据截止时间 2013年
12、1月27日,17161005025000231782062492010,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,PFS,OS,J Clin Oncol 2015; 33:2197-220,Beyond研究中血浆VEGF生物标志物探索性分析血浆VEGF-A和VEGFR-2的基线水平与贝伐单抗疗效无关联,血浆样本来自274例患者血浆VEGF-A和VEGFR-2的基线水平与贝伐珠单抗的疗效指标PFS及OS均无关联(与中位水平相比的高值对比低值),数据截止时间 2013年1月27日（PFS）; 2014年4月30日（OS）,J Clin Oncol 2015; 33:2197-220,新Bio
13、marker的探索：抗血管生成药物在RET+ NSCLC研究,2016 ASCO与ESMO最新报道的抗血管生成靶向在NSCLC治疗领域的探索中，有4篇报道有RET+融合基因相关,1ASCO 2016 9012# 2ESMO 2016 1203PD 3 ASCO 2016 9012# 4ESMO 2016 1204PD,阿帕替尼最新发表基础研究阿帕替尼在KIF5B-RET融合激酶通路的探索,研究结论：阿帕替尼呈剂量依赖性的抑制RET和Src的磷酸化阿帕替尼显著降低KIF5B-RET转染细胞的迁移和侵袭能力,Oncotarget.2016 Aug 1. doi: 10.18632/oncotarg
14、et.10985,阿帕替尼对KIF5B-RET融合激酶的抑制作用,阿帕替尼抑制肺癌细胞活性，并抑制RET磷酸化，显著降低转染细胞的迁移和侵袭性,Oncotarget.2016 Aug 1. doi: 10.18632/oncotarget.10985,RET+是否可能成为阿帕替尼在NSCLC的biomarker?有待进一步探索！,共识：联合化疗可获益争议：单药、靶靶联合、免疫治疗联合是否获益？,共识与争议四：用药方式,目前已经上市的抗血管生成NSCLC治疗靶向药物均须联合化疗,单药、靶靶联合、免疫治疗联合是否获益？,阿帕替尼晚期肺癌期临床研究,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心、探索性试验,主
15、要研究终点：无进展生存期（PFS）次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL），安全性,主要研究终点：PFS,次要研究终点：OS,次要研究终点：疗效指标,*疾病稳定（SD）：包括未确定PR病例*客观缓解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 * *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例,阿帕替尼组可显著提高晚期肺癌患者ORR和DCR。,VEGF和EGFR信号通路之间的协同作用,肿瘤生长使HER1/EGFR信号通路激活在肿瘤生长过程中，VEGF持续表达 EGFR信号通路的抑制使VEGF表达降低，若抑制VEGF可以有效抑制EGFR自分
16、泌信号传递,靶靶联合的理论基础,Herbst RS,et al.J Clin Oncol,2005: 23:2544-2555.,VEGF+EGFR靶靶联合治疗NSCLC研究概况,1.J Clin Oncol 31:3926-3934.2. Lancet Oncol 2014; 15: 123644. 3.Lancet 2011; 377: 184654. 4.J Clin Oncol 2012(30): 2070-2078.,正在开展中的抗血管生成药物联合EGFR TKI治疗NSCLC的研究,数据来源：www.clinicaltrials.gov,L303研究：阿帕替尼联合吉非替尼的肺癌研究
17、,阿帕250mg,研究名称：阿帕替尼阿帕替尼一线联合吉非替尼治疗EGFR突变型B-期非鳞NSCSC研究研究编号： Ahead-L303牵头单位及主要研究者：中山大学附属肿瘤防治中心张力教授,分层因素：性别、分期、PS评分，0/1既往接受的辅助治疗/新辅助治疗（是/否）,研究设计,爬坡研究：,靶靶联合研究：,免疫疗法+抗血管生成治疗可能革新抗肿瘤治疗和实现个体化医疗,Huang et al., PNAS 2012 Jain，Cancer Cell 2014.,血管正常化能提升免疫治疗的作用,免疫抑制,免疫刺激,TAM,T细胞,免疫治疗,血管和基质,正常化,正常化氧合,异常缺氧,T细胞,TAM,TAM：肿瘤相关巨噬细胞,抗血管生成联合免疫治疗的理论基础,抗血管生成药物联合PD-1免疫治疗NSCLC的研究,数据来源：www.clinicaltrials.gov,研究结果拭目以待！,总 结,THANK YOU!,
