1、指南-共识-实践全剂量ARB降压联合治疗地位探讨,内 容,各国高血压指南、共识均坚持的理念-降压达标，早期达标全剂量ARB联合降压治疗方案的必要性及优势全剂量ARB+HCTZ能同时实现降压达标，且副作用抵消,2013年12月18日 JNC8美国高血压指南,2013年6月15日ESH/ESC动脉高血压管理指南,2015年1月加拿大高血压教育计划CHEP建议,2013-2015年，新的高血压指南/建议相继发布,全球各国高血压指南及建议均提出主要治疗目标为140/90 mm Hg,2015年1月台湾高血压管理指南,JNC8指南：1个月内不达标应调整治疗方案,在美国JNC7高血压指南发布10年后，JN
2、C8指南委员会终于在2013年12月18日发布2014美国JNC8指南。,各国指南坚持的理念-降压达标，早期达标,JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427 Published online December 18, 2013.,AHA/ACC/CDC高血压管理科学建议,ASH/ISH社区高血压管理临床实践指南,血压不达标调整药物时间2-3周,2、3级高血压：如果2-4周不达标，需调整治疗方案,JNC8美国高血压指南,“The main objective of hypertension treatment is to attain and maintain goal
3、BP. If goal BP is not reached within a month of treatment, increase the dose of the initial drug or add a second drug “,早期降压可显著降低心脑血管终点,致死/非致死性心脏事件,致死/非致死性脑卒中,全因死亡,心肌梗死,心衰住院,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,早期降压有效患者*(n = 9336),非早期降压有效患者(n = 5663),Odds Ratio 95% CI,*早期降压有效：治疗1个月时血压下降20/10mmHg *P 0.05; P 0.01.
4、,*,*,0.88 (0.790.97),0.83 (0.710.98),0.90 (0.810.99),0.89 (0.761.04),0.87 (0.751.01),Odds Ratio,Weber MA et al. Lancet. 2004;363:204749.,VALUE研究,新诊断的高血压患者前三个月的血压降低决定未来五年的心血管转归,ASCOT研究显示：研究第3个月5.9mmHg的血压差异导致5年后心血管获益差异,Bjrn Dahlf, et al. Lancet 2005;366:895-906.,HR=0.76 p=0.0010,HR=0.84 p0.0001,HR=0.7
5、7 p=0.0003,Value研究显示：6个月内血压达标，能够显著降低未来心血管事件,致死/非致死性心脏事件,致死/非致死性卒中,全因死亡率,心梗,因心衰住院率,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,控制的患者*(n = 10755),未控制的患者(n = 4490),Hazard Ratio 95% CI,*SBP 140 mmHg at 6 months.,*,*,*,*,*P 2,Nash DT. South Med J. 2007;100(4):386-392.,RAS: 肾素血管紧张素系统RASI: 肾素血管紧张素系统抑制剂,氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg，优化配
6、比 LIFE研究中患者使用最多的剂量方案,LIFE研究事后分析结果显示：,56%的患者在LIFE研究中使用过氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg,Devereux RB, et al. Curr Med Res Opin 2007;23(2):259-270.,氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg 更强效降压,LIFE研究事后分析结果显示：氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg强效降低高血压伴左室肥大患者收缩压达,25.1mmHg,Devereux RB, et al. Curr Med Res Opin 2007;23(2):259-270.,氯沙坦钾/氢氯噻嗪 100/12.5mg保护
7、更进一步,LIFE研究结果显示：与阿替洛尔相比氯沙坦+HCTZ显著降低心血管首要复合终点,Dahlf B, et al. Lancet 2002; 359(9311): 995-1003.,LIFE：氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg 显著降低脑卒中风险,氯沙坦HCTZ,阿替洛尔HCTZ,校正后危险性下降 24.9%, p=0.001未校正危险性下降 25.8%, p=0.0006,研究月份,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,氯沙坦 4605 4528 4469 4408 43
8、32 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897,致死性和非致死性脑卒中,发生首次事件的患者比例(%),氯沙坦/氢氯噻嗪有效帮助降低ISH患者心脑血管事件发生风险,LIFE研究ISH亚组分析结果显示12：,12. Kjeldsen SE, et al. JAMA. 2002 Sep 25;288(12):1491-8.11. Devereux RB, et al. Curr Med Res Opin. 2007 Feb;23(2):259-70.
9、,复合终点（ CV 死亡, 卒中和心肌梗塞）,总死亡率,氯沙坦,阿替洛尔,氯沙坦,阿替洛尔,风险降低 25%p=0.06,风险降低 28%p=0.046,患者百分比(%),患者百分比(%),注：56%的患者在LIFE研究中使用过氯沙坦/氢氯噻嗪（100/12.5mg），是LIFE研究中患者最多的剂量方案。11,氯沙坦/氢氯噻嗪有效帮助降低ISH患者心脑血管事件发生风险,LIFE研究ISH亚组分析结果显示12：,氯沙坦,阿替洛尔,氯沙坦,阿替洛尔,风险降低 46%p=0.01,风险降低 40%p=0.02,患者百分比(%),心血管死亡,脑卒中,12. Kjeldsen SE, et al. JA
10、MA. 2002 Sep 25;288(12):1491-8.11. Devereux RB, et al. Curr Med Res Opin. 2007 Feb;23(2):259-70.,注：56%的患者在LIFE研究中使用过氯沙坦/氢氯噻嗪（100/12.5mg），是LIFE研究中患者最多的剂量方案。11,HEAALTH研究：氯沙坦/氢氯噻嗪治疗单药不达标患者，达标率高达78.1%,Kim KS, Fan WH, Kim YD, et al. Hypertens Res. 2009 Jun;32(6):520-6.,在亚洲患者中进行的多中心研究，入选512例ACEI或ARB单药治疗血压
11、未达标的高血压患者，转换为接受氯沙坦50-100mg /氢氯噻嗪12.5-25mg 治疗。首要终点为治疗8周时的血压达标率。,小剂量氯沙坦/HCTZ 50/12.5mg治疗不达标的患者，换用氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg，更强效降压,一项为期52周的随机、活性对照研究结果显示：氯沙坦/HCTZ 50/12.5mg治疗不达标的患者，换用氯沙坦钾/HCTZ 100/12.5mg进一步降低SBP,8.5mmHg,Rakugi H, et al. Hypertens Res. 2014 Jul 3. doi: 10.1038/hr.2014.114,替米沙坦/HCTZ 80/12.5mg治疗的
12、患者，换用氯沙坦/HCTZ 100/12.5mg强效降压,一项为期3个月的观察性研究结果显示：替米沙坦/HCTZ 80/12.5mg治疗不达标的患者，换用氯沙坦/HCTZ 100/12.5mg治疗3个月，进一步降低收缩压,P0.01,P0.01,J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015 Dec;16(4):1078-84.,降低2mmHg,降低17mmHg,降低7mmHg,已经达标患者，换用氯沙坦/HCTZ 100/12.5mg后，血压轻微降低，造成低血压发生率很低,启示：1.对于使用氯沙坦50/HCTZ 12.5mg已经达标的患者，换用氯沙坦100
13、/HCTZ 12.5mg后无需过多担心会造成低血压 2.对于未达标的患者，换用后能进一步降低血压。原因：氯沙坦的降压幅度随基线血压水平升高而增加,氯沙坦/HCTZ100/12.5mg降压疗效显著优于氯沙坦/CCB100/5mg,一项为期48周的前瞻性、随机、对照、开放性研究结果显示：单用ARB治疗不达标的患者，换用氯沙坦/氢氯噻嗪100/12.5mg，降收缩压疗效显著优于ARB+CCB（氯沙坦/氨氯地平100/5mg ）,Nishiwaki M, et al. Clin Ther 2013;35(4):461-473.,P0.001,2015年台湾高血压指南推荐全剂量,Chiang CE, e
14、t al. J Chin Med Assoc. 2015 Jan;78(1):1-47.,2015年加拿大高血压教育计划CHEP建议对于ARB剂量的推荐,除了血压控制的考虑之外，ACEI或ARBs应滴定至试验中证实有效的剂量，除非出现明显的不良反应。,. Daskalopoulou SS, et al. Can J Cardiol. 2015 May;31(5):549-68.,心脑血管死亡,终末期心脏病脑损害 & 痴呆,终末期肾病,危险因素,内皮功能障碍,微量白蛋白尿,充血性心衰再发卒中,肾性蛋白尿,大量蛋白尿,Adapted from Dzau, Braunwald. Am Heart J
15、 1991;121:12441263.,心肌梗死& 卒中,动脉粥样硬化和左室肥厚,心室扩大充血性心衰,AngII,心室重构,高血压/糖尿病,RAAS激活贯穿于整个心血管事件链和肾脏疾病事件链,RAAS 激活,LVH = left ventricular hypertrophy,Adapted from Dzau V. J Hypertens Suppl 2005;23:S917,充分阻断组织中RAAS 才能更好保护靶器官,90以上的ACE分布于组织如血管组织、心脏、脑、肾上腺皮质和肾脏、粒细胞、肺泡巨噬细胞、外周单核细胞等中。局部斑块组织的单核- 巨噬细胞中，ACE 也存在高度活性,组织型、高
16、剂量RASI更有效抑制RAS，阻断AngII合成，保护靶器官,局部组织中ACE含量高、活性大局部组织中ACE半衰期长局部组织中ACE受体密度大活性药物组织穿透性差,90,ARB保护靶器官存在剂量依赖性,一系列大型临床研究提示：氯沙坦的保护作用与剂量相关,ELITE II平均剂量41 mg,OPTIMAAL平均剂量45 mg,LIFE平均剂量82 mg,RENAAL平均剂量86 mg,阳性结果,中性结果,HEAAL研究氯沙坦150mg vs 50mg平均剂量128mg,阳性结果,较少全因死亡和心衰住院,单倍低剂量,优化至全剂量,“最佳”RAS阻断可定义为最大程度阻断RAS，且未引起低血压、高血钾
17、或肾功能不全,2013年4月Nature子刊发表综述：优化剂量RASI使患者从最佳RAS阻断中更多获益,Nussberger J, et al. Nat Rev Cardiol. 2013 Apr;10(4):183-4.,对于高血压或心衰患者，仍应采用最佳剂量RAS抑制剂作为方便的单药RAS阻断治疗,逆转LVH可显著降低CV事件风险,LIFE研究显示：,CV风险 下降 15.4%,12. Okin, P.M, et al. JAMA, 2004. 292(19): p. 2343-9.,CV风险 下降 20.4%,Cornell指数每下降1050mmms(1个标准差）,Sokolow-Lyo
18、n指数每下降10.5mm(1个标准差）,使用全剂量的ARB获得降压及靶器官保护的循证医学证据,Weir MR, et al. J Clin Hypertens. 2004;6:315-325.I-PRESERVE Investigators. N Engl J Med. 2008;359(23):2456-67.HOPE Investigators. N Engl J Med 2000;342:145-53.ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:1547-59.NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med 2010
19、;362:1477-90.DREAM Trial Investigators. N Engl J Med 2006;355:1551-62.,发现：1片氯沙坦100mg是研究剂量与临床处方剂量最一致的剂量,ARB剂量增加降压疗效增加，副作用不增加,药物剂量与疗效,药物剂量与不良反应,CCB,CCB,ARB,ARB,ACEI,ACEI,阻滞剂,利尿剂,阻滞剂,利尿剂,BMJ. 2003 Jun 28;326(7404):1427,354项随机、双盲、安慰剂对照研究荟萃分析。40000例接受降压药物治疗(利尿剂、 受体阻滞剂、ACEI、ARB或钙离子拮抗剂)，16000例安慰剂对照，其中ACEI研
20、究有96项。评估降血压作用及不良反应的发生率,氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg优化配比，降低尿酸,一项为期52周的随机、活性对照研究的事后分析结果显示：换用氯沙坦钾/氢氯噻嗪 100/12.5mg长期治疗降低尿酸,P=0.268,P0.001,(n=81),(n=144),Rakugi H, et al. Hypertens Res. 2014 Jul 3. doi: 10.1038/hr.2014.114. Epub ahead of print,氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg优化配比，对血钾无不良影响,一项为期8周的随机、双盲、活性对照研究结果显示：换用氯沙坦钾/氢氯噻嗪 1
21、00/12.5mg，低血钾发生率为0,药物相关血钾降低,血钾降低定义为：血钾0.5mEq/L,Rakugi H, et al. Hypertens Res. 2014 Jul 3. doi: 10.1038/hr.2014.114. Epub ahead of print,氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg优化配比，对血糖无明显不良影响,一项在伴有代谢综合征患者中进行的前瞻性、开放性、队列研究结果显示：氯沙坦钾/氢氯噻嗪 100/12.5mg对HbA1c没有显著影响,P=NS,Racine N, et al. J Hum Hypertens 2010;24(11):739-748.,Tos
22、hihiro Kita, et al. Clin Exp Hypertens. 2012 Apr 25.,长达3年PALM-1后续研究：氯沙坦/氢氯噻嗪长期治疗不影响代谢,ARB+HCTZ不良事件发生率与安慰剂及ARB单药类似,16项随机、共计3800名高血压患者双盲研究数据汇总分析显示：氯沙坦/氢氯噻嗪不良事件发生率与安慰剂及氯沙坦及利尿剂单药类似，低于CCB、ACEI、受体阻滞剂等降压药,安慰剂(n=535),氯沙坦+HCTZ(n=858),氯沙坦(n=2085),CCB(n=43),受体阻滞剂(n=68),利尿剂(n=271),ACEI(n=239),Goldberg AI, et al
23、. Am J Cardiol 1995;75(12):793-795.,与自由联合相比，SPC具有多重优势基于15项研究, 32331例受试者的荟萃分析显示,21%,依从性,SBP,4.1mmHg,不良事件,20%,DBP,3.1mmHg,Gupta AK, et al. Hypertension 2010;55:399-407.,总 结,近期各国指南/建议相继更新发布，明确了高血压患者的治疗目标主要治疗目标为140/90 mm Hg，且都秉持了“降压达标，早期达标”的理念，并推荐全剂量联合治疗方案来帮助高血压患者血压尽早达标。全剂量ARB+HCTZ 如SPC 氯沙坦/HCTZ100mg/12
24、.5mg一片便是依从指南的全剂量联合优化降压治疗，更强效降低血压，提高达标率；机制互补作用更全面，保护靶器官的同时降低患者心脑血管风险，且依从性及安全性好。,THANK YOU !,Back up,ARB通过压力/非压力两条途径全面干预肾脏疾病事件链,危险因素高血压糖尿病,Ang II,肾小球内压,压力依赖性途径,细胞因子细胞外基质,直接损伤肾脏,非压力依赖性途径,减少肾小管的钠水重吸收降低血容量,扩张肾小球出球小动脉,ARB,减少蛋白尿,抑制细胞增殖肥大延缓肾纤维化,Barra S, et al. Expert Opin. Pharmacother. 2009; 10(2): 173-189
25、. Houston Miller N, et al. Nurs Res Pract. 2010; 2010: 101749.,RAS活性若不能完全被抑制ARB的靶器官保护作用也未能充分显示,尽管ACEI和ARB治疗能够给患者带来益处，但是仍有相当一部分患者发生肾脏疾病和死亡。有研究者推测目前ACEI和ARB肾脏保护作用受到限制的原因是由于不能够完全地抑制RAS的活性。,Nephrology 2010 ;15 :5760.,JNC8 推荐ARB使用至目标靶剂量,基于充分的循证医学证据，ARB被JNC8推荐为起始治疗用药JNC8明确推荐氯沙坦降压治疗目标剂量为100mg （1片）缬沙坦160-32
26、0mg（2-4片80mg）厄贝沙坦300mg（2片150mg）坎地沙坦12-32mg（3-8片4mg）替米沙坦及奥美沙坦未被推荐,JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427 Published online December 18, 2013.,发现：1片氯沙坦100mg是研究剂量与临床处方剂量最一致的剂量,氯沙坦100mg和HCTZ12.5mg是SPRINT研究的常规使用药物,Ambrosius WT, et al. Clin Trials 2014;11(5):532-46.,（结论：SPRINT研究证实在非糖尿病高血压患者中，SBP目标值低于120mmHg，与目前
27、常用的140mmHg相比，可以显著降低致命或非致命性心血管事件发生率和全因死亡，所有的获益在预设亚组中均存在，包括75岁以上的老年患者）,真实世界的荟萃分析ARB+HCTZ达标率最高，优于ARB+CCB,53个临床中心，超过170,000患者的荟萃分析结果显示： ARB+HCTZ达标率优于其它2药联合治疗,Petrella R, Michailidis P. Clin Ther. 2011 Sep;33(9):1190-203,n=1668 n=1457 n=674 n=975,*,*,*,* 与ARB+ HCTZ比较,SPC起始治疗使血压更早达标,Egan BM, et al. Hypertension. 2012, 59(6):1124-31.,*p0.001,数据来自美国180个中心106,621例高血压患者的电子病历，按不同起始治疗方案分为3组：单药治疗组，自由联合组与SPC组，评估3种不同起始治疗方案的疗效。,
