1、慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,邓平安德安县中医院 内科,慢性HBV感染：HBsAg和（或）HBVDNA阳性6个月以上。慢性乙型肝炎：由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBVDNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。,定义,HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBVDNA低于检
2、测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。,流行病学调查,我国肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为60%和80%。由于乙型肝炎疫苗免疫，急性HBV感染明显减少，以及感染HBV人口的老龄化，再加上抗病毒治疗的广泛应用，近年HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的所占比例上升。,流行病学调查,2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国159岁一般人群HBsAg携带率为7.18%。据此推算，我国现有慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。201
3、4年全国129岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，14岁、514岁和1529岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%(中国疾控中心)。,传播途径,HBV主要传播途径：1、经血（如不安全注射等）：经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械和侵入性诊疗操作不安全注射特别是注射毒品等；其他如修足、文身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。,传播途径,2、母婴传播 ：主要发生在围产期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播，随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)的应用，
4、母婴传播已大为减少。 3、性接触传播 ：与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。,传播途径,HBV不经呼吸道和消化道传播，因此，日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，不会传染HBV。流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播。,预防,乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法 乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24h内接种，越早
5、越好。,预防,推荐意见1：对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h）注射HBIG，剂量应100IU，同时在不同部位接种10g重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）。,预防,推荐意见2：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10g重组酵母或20g重组CHO乙型肝炎疫苗（A1）。,预防,推荐意见3：新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1）。,预防,推荐意见4：对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60g）和针次；对3针免
6、疫程序无应答者可再接种1针60g或3针20g重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后12个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60g重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。,HBsAg阳性母亲的新生儿预防,对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h）注射HBIG，剂量应100IU，同时在不同部位接种10g重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。HBVDNA水平是影响HBV母婴传播的最关键因素,意外暴露后预防,
7、当有破损的皮肤或黏膜意外暴露HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理20：1血清学检测：应立即检测HBVDNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST），并在3个月和6个月内复查。2主动和被动免疫：如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs阳性者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs2000IU/mL）、HBeAg持续阳性、基因型C、合并HCV、HDV或HIV感染，以及环境（酒精和肥胖）。代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%5%，失代偿期肝硬化5年生存率为14%35%。非肝硬化HB
8、V感染者的HCC年发生率为0.5%1.0%。,自然史,肝硬化患者HCC年发生率为3%6%。发生HCC、肝硬化的危险因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系亲属有肝癌病史、血清HBsAg高水平，以及黄曲霉毒素均与肝癌发生相关。较低的HBsAg水平常反映宿主对HBV复制和感染具有较好的免疫控制。对于HBeAg阴性、HBVDNA低水平（2000IU/mL）、B或C基因型HBV感染患者，高水平HBsAg（HBsAg1000IU/mL）增加肝癌的发生风险。,实验室检查,HBV血清学检测：HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表
9、示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；抗-HBc-IgM阳性多见于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性发作；,实验室检查,抗-HBc总抗体主要是抗-HBc-IgG，只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。在HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者中，基线抗-HBc抗体的定量对聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）和核苷（酸）类似物（NAs）治疗的疗效有一定的预测价值。血清HBsAg定量检测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后。为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染，可进行HDV感染标志物的检测。,HBVDNA、基因型和变异检测,1HB
10、VDNA定量检测2HBV基因分型和耐药突变株检测,生物化学检查,1.血清ALT和AST 2.血清胆红素3.血清白蛋白和球蛋白4.凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活动度(PTA)5.-谷氨酰转肽酶（GGT）6.血清碱性磷酸酶（ALP）7.总胆汁酸（TBA）8.胆碱酯酶9.甲胎蛋白(AFP) 10.维生素K缺乏或拮抗剂-诱导蛋白,肝纤维化非侵袭性诊断,1.APRI评分2.FIB-4指数3.瞬时弹性成像,影像学诊断,影像学检查的主要目的是监测CHB的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴别其性质。1、腹部超声(US)检查 2、电子计算机断层成像（CT） 3、磁共振（MRI或MR）：,病理学诊断,
11、肝组织活检的目的是评价慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。,临床诊断,既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBVDNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。 根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：,临床诊断,慢性HBV携带者HBeAg阳性慢性乙型肝炎HBeAg阴性慢性乙型肝炎非活动性HBsAg携带者隐匿性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化,治疗目标,理想的终点：HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换。满意的终点：HBeAg
12、阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。基本的终点：如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBVDNA检测不到）。,抗病毒治疗的适应症,抗病毒治疗的适应症主要根据血清HBVDNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度来决定，同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险后决定是否需要启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更加有临床意义。对HBeAg阳性患者，发现ALT水平升高后，建议观察3-6个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换，才建议考虑抗病毒治疗。,抗
13、病毒治疗的适应症,推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件：（1）HBVDNA水平：HBeAg阳性患者，HBVDNA20000IU/mL（相当于105拷贝/ml）；HBeAg阴性患者，HBVDNA2000IU/mL（相当于104拷贝/ml）；（2）ALT水平：一般要求ALT持续升高2ULN（超过3个月）；如用干扰素治疗，一般情况下ALT应10ULN，血清总胆红素应2ULN；,抗病毒治疗的适应症,对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗：（1）存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上（A1）。（2）ALT持续处
14、于1ULN至2ULN之间，特别是年龄大于40岁者，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)；,抗病毒治疗的适应症,（3）ALT持续正常（每3个月检查一次，持续12个月），年龄大于30岁，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）。（4）存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。特别需要提醒的是，在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于A
15、LT，此时可将AST水平作为主要指标。,干扰素治疗,我国已批准普通干扰素(IFN-)和聚乙二醇化干扰素(PegIFN-)用于治疗慢性乙型肝炎。,NAs治疗,五种NAs药物1.恩替卡韦2.富马酸替诺福韦酯3.替比夫定4.阿德福韦酯5.拉米夫定,NAs治疗,恩替卡韦 ：长期治疗随访的研究表明，HBeAg阳性慢性乙肝患者接受ETV治疗5年，HBVDNA转阴（300拷贝/mL）率可达94%，ALT复常率为80%。在NAs初治乙肝患者中（HBeAg阳性或阴性），ETV治疗5年的累积耐药发生率为1.2%，然而，在已发生拉米夫定(LAM)耐药的患者中，ETV治疗5年的累积耐药发生率升高至51%。应用ETV治
16、疗5年的肝脏组织学研究显示，55/57（88%）获得肝纤维化改善，4/10(40%)肝硬化逆转。严重肝病患者有发生乳酸酸中毒的报告，应引起关注。,NAs治疗,富马酸替诺福韦酯近期完成的TDF长期随访研究表明，经过8年TDF治疗，HBeAg阳性患者的HBVDNA转阴（400拷贝/mL）率为98%，HBeAg血清学转换率为31%，HBsAg消失率为13%。HBeAg阴性患者的HBVDNA转阴（400拷贝/mL）率为99.6%。未检测到TDF相关耐药。在长期治疗过程中，2.2%的患者发生血肌酐升高0.5mg/dL，1%的患者发生肌酐清除率低于50mL/min，长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨
17、病的发生。TDF治疗NAs经治患者48周至168周的研究显示，无论是LAM耐药、ADV耐药、ETV耐药，还是ADV应答不佳、LAM和ADV联合耐药等情况，TDF都表现出较高的病毒学应答，且耐受性良好。,NAs治疗的监测,少见、罕见不良反应的预防和处理：NAs总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全（主要见于阿德福韦酯治疗）、低磷性骨病（主要见于阿德福韦酯、替诺福韦治疗）、肌炎（主要见于替比夫定治疗）、横纹肌溶解（主要见于替比夫定）、乳酸酸中毒等（可见于拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定），应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中出现血肌
18、酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预 。,NAs耐药的预防和处理,1严格评估患者是否需要抗病毒治疗：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者30岁时，不宜开始抗病毒治疗。2NAs的选择：开始治疗时优先推荐ETV和TDF（A）。3治疗中定期检测HBVDNA以及时发现原发性无应答或病毒学突破。一旦发生病毒学突破，应进行基因型耐药的检测，并尽早给予挽救治疗（详见下表）。
19、对于核苷（酸）类药物发生耐药者，改用IFN类联合治疗的应答率较低（A）。,NAs耐药的预防和处理,耐药种类 推荐药物 LAM或LdT耐药 换用TDF，或加用ADVADV耐药，之前未使用LAM 换用ETV，或TDF治疗LAM/LdT耐药时出现对ADV耐药 换用TDF，或ETV+ADVETV耐药 换用TDF，或加用ADV 发生多药耐药突变（A181T+N236T+M204V） ETV联合TDF，或ETV+ADV,抗病毒治疗推荐意见,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者推荐意见5：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN（A1）。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：
20、建议在抗病毒治疗过程中按照“路线图”概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生（A1）。推荐疗程：推荐意见6：核苷（酸）类药物：建议总疗程至少4年，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查一次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）。,抗病毒治疗推荐意见,推荐意见7：普通干扰素和聚乙二醇干扰素：推荐疗程为1年，但治疗早期应答可帮助预测疗效。对于基因型A型和D型患者，若经过12周聚乙二醇干扰素治疗未发生HBsAg定量的下降，建议停止治疗（阴性预测值97%-100%）。对于基因型B型和C型患者，若经过12周聚乙二醇干扰素治疗
21、，HBsAg定量仍大于20,000IU/mL，建议停止治疗（阴性预测值92%-98%）。无论哪种基因型，若经过24周治疗HBsAg定量仍大于20,000IU/mL，建议停止治疗。,抗病毒治疗推荐意见,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者推荐意见8：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN（A1）。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：建议在抗病毒治疗过程中按照“路线图”概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生（A1）。,抗病毒治疗推荐意见,推荐疗程：推荐意见9：核苷（酸）类似物：建议治疗达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，
22、每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）。推荐意见10：干扰素类：推荐疗程1年，但治疗早期应答可帮助预测应答。若经过12周聚乙二醇干扰素治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBVDNA较基线下降2Log，建议停止治疗(阴性预测值97%-100%) （B1）,抗病毒治疗推荐意见,代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 推荐意见11：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN（A1）。IFN有导致肝衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用（A1）。,患者的随访管理,慢性HBV携带者应每3-6个月进行血常规、生物化学、病毒学、AFP、B超和无创
23、肝纤维化检查等检查，必要时行肝活检，若符合抗病毒治疗指征，应及时启动治疗。,患者的随访管理,非活动性HBsAg携带者建议每6个月进行血常规、生物化学、病毒学，AFP、B超和无创肝纤维化检查等检查。若符合抗病毒治疗指征，也应及时启动治疗。,抗病毒治疗过程中的检查项目及频率,见表,特殊人群抗病毒治疗,HBV和HCV合并感染患者的治疗HBV合并HCV感染要综合患者HBVDNA载量、HCVRNA载量以及ALT情况，采取不同治疗方案。对HBVDNA低于检测下限，HCVRNA可检出者参照抗HCV治疗方案（A1）。HBVDNA和HCVRNA均可检出，应先用标准剂量PegIFN-(和利巴韦林治疗3个月，如HB
24、VDNA下降小于2log10IU/mL或升高，建议加用ETV或TDF治疗；或换用抗HCV直接作用抗病毒药物并加用ETV或TDF治疗（A1）。,特殊人群抗病毒治疗,乙型肝炎导致的肝衰竭对HBsAg阳性或HBVDNA阳性的急性、亚急性肝衰竭患者应尽早应用NAs抗病毒治疗，建议选择ETV或TDF。抗病毒治疗应持续至发生HBsAg血清学转换(C1)。对于慢加急/亚急性肝衰竭及慢性肝衰竭患者，只要HBVDNA阳性就应抗病毒治疗；肝脏移植患者只要HBsAg或/和HBVDNA阳性都应进行抗病毒治疗，首选ETV或TDF(A1)。肝衰竭患者抗病毒治疗中应注意监测血浆乳酸水平(C1)。,特殊人群抗病毒治疗,乙型肝
25、炎导致的HCCHBV感染在中国HCC患者发生中起到重要作用，且多存在肝硬化基础。对于合并HBV感染的肝细胞癌患者，外科手术切除、肝动脉化疗栓塞、放射治疗或消融等治疗可导致HBV复制活跃。较多的研究显示，HCC肝切除术时HBVDNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一，且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的无复发生存期及提高总体生存率。因此，对HBVDNA阳性的HCC患者建议应用NAs抗病毒治疗，并优先选择恩替卡韦或替诺福韦治疗(A1)。,特殊人群抗病毒治疗,无应答及应答不佳患者应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者HBV和HIV合并感染患者肝移植患者妊娠相关情况处理儿童患者肾损害患者,特殊人群抗病毒治疗推荐
26、意见,推荐意见12：经过规范的普通IFN-(或PegIFN-(治疗无应答的患者，可以选用核苷（酸）类药物再治疗。在依从性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的核苷（酸）类药物治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗。推荐意见13：对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBVDNA，并评估接受免疫抑制剂的风险程度给予相应的处理，包括预防性抗病毒治疗和临床监测。,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,推荐意见14：对于HBV合并HIV感染者，若CD4+T淋巴细胞500/l时，无论慢性乙型肝炎处于何种阶段，均应开始ART，优先选
27、用TDF加LAM，或TDF加FTC。推荐意见15：对HBsAg阳性或HBVDNA阳性的急性、亚急性、慢加急性肝衰竭患者应尽早应用NAs抗病毒治疗，建议选择ETV或TDF。,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,推荐意见16：对HBVDNA阳性的HCC患者建议应用病毒治疗，并优先选择恩替卡韦或替诺福韦治疗。推荐意见17：对于移植前患者HBVDNA不可测的HBV再感染低风险患者，可在移植前予恩替卡韦或替诺福韦治疗，术后无需使用HBIG。对于移植肝HBV再感染高风险患者，肝移植后主要抗病毒方案为核苷（酸）类似物联合低剂量HBIG，其中选择恩替卡韦或替诺福韦联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发。
28、,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,推荐意见18：妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用替诺福韦或替比夫定抗病毒治疗。推荐意见19：对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用干扰素治疗，建议终止妊娠（B2）。若应用的是妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦)或拉米夫定，治疗可继续；若应用的是恩替卡韦和阿德福韦酯，需换用替诺福韦或替比夫定继续治疗，不建议终止妊娠。,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,推荐意见20：为进一步减少HBV母婴传播，妊娠中后期HBVDNA载量大于2106IU/ml，在充分沟通、权衡利弊的情况下，可于妊娠第28周开始给予替诺福韦、替比夫定或拉米夫定，建议于产后13个月停药，停药后可以母乳喂养。推荐意见21：对于儿童进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。1岁以上儿童可考虑IFN-(治疗。2岁以上可选用恩替卡韦治疗，12岁以上可选用替诺福韦治疗。,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,推荐意见22：对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，应尽可能避免应用阿德福韦酯或替诺福韦酯。对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用恩替卡韦或替比夫定治疗。,谢谢大家,
