1、 1 正常及異常之性別發展 區分及決定性別： 1. 基因性別 2. 性腺性別 3. 荷爾蒙性別 4. 內生殖器 5. 外生殖器 6. 腦部之性別（ CNS or brain sex） 7. 後天指派決定之性別（ Assignment or rearing sex） 8. 性別鑑定或性別表現 正常發展 建立基因性別 受孕 性腺分化 1. 性腺分化發展在 5-6週 ,此時 Primodial germ cell移行至 gonadal ridges 如果失敗則造成 streak gonad, 六週前為 Bipotential(indifferent)的性腺 (包含 germ cells, speci
2、al epithelial, mesenchyme and mesonephric duct, internal and sexternal genitalia undifferentiated) 2. 接下來的分化由基因調控 睪丸基因決定組（ TDF gene） (SRY region of Y, sex determining region of the Y chromosome)對睪丸分化是必須的 ,如缺少 TDF gene會造成 gonadal dysgenesis TDF或 SRY蛋白質基因對適當的性腺發展是需要的 , 3. 另外 autosome gene (steroidogen
3、ic enzymes) 也是必須的 睪丸的形成 ： 6-7週 : Sertoli cells, spermatogenic cords, seminiferous tubules, Leydig cells 卵巢的發展： 約於晚兩週發生 Germ cells 於皮質層增生 卵細胞 20週時五到七百萬 出生時只剩一到兩百萬 ,此時的卵細胞為 prophase I 2 在 gonadal dysgenesis( 45X)則會有大量的 atresia 管道系統的分化 Ambisexual embryo(八週 )暫時並存有 Wolfian( mesonephric) 及 Mullerian( para
4、mesonephric) ducts 決定因素： AMH(MIF)及 testosterone(由睪丸分泌 ) AMH (anti-mullerian hormone): a member of the transforming factor-B family of glycoprotein differentiation factors that includes inhibin and activin. AMH(由 Sertoli cells合成 )八週時可造成單側 Mullerian tube regression 抑制 oocyte meiosis 促使睪丸下降 AMH可作為一種 se
5、rum marker去辦別 testicular tissue Testosterone：由 Leydigs cells分泌 ,促使單側 wolfian duet分化成 epididymus, vas deferens and seminal vesicles, ejaculatory ducts 局部 paracrine作用 :adjacent gonad 內部的傾向去 feminize 缺乏 AMH輸卵管 ,子宮 ,陰道上部之發育 缺乏 testosterone: Wolfian system退化 外陰部的分化 Bipontenal(未分化 ) stage(6週 ):neutral pri
6、mordial:可發育成男性或女性外生殖器 包括 A genital tubercle, a urogenital sinus, two labioscrotal swellings 決定因子：由 Leydig cells來的 Androgen 在目標組織以 5 -reductase把 testerone(T)變成 dehydrotesterone(DHT) 男性化（ Masculization):九到十四週 MALE:陰莖，陰囊， penile urethra 或 FEMALE:陰蒂，大陰唇，小陰唇，陰道下段 Abnormal androgen inpact: varible externa
7、l ambiguity CNS differentiation Androgen編輯 CNS男性行為的潛能 3 性別的指派 社會的 interaction gender role is heavily influenced by assignment of sex of rearing followed by social interaction based upon genital appearance and the development of secondary sexual characteristics. 異常性別發展 A. 胎兒內分泌的異常（ disorders of fetal
8、 endocrinology） Masculinized females( female pseudohermaphroditism) 1. Congenital adrenal hyperplasia 21-hydroxylase( P450c21) deficiency 11-hydroxylase(p450c11) deficiency 3-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency 2. Elevated androgens in the maternal circulation Drug intake Maternal disease 3. Aro
9、matase( P450arom) deficiency Incompletely masculinized males( male pseudohermaphroditism) 1. Androgen insensitivity syndromes 2. 5-Reductase deficiency 3. Testosterone biosynthesis defects 3-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency 17-hydroxylase( p450c17) deficiency 17 -hydroxysteroid dehydrogenase
10、deficiency 4. Gonadotropin resistant testes 5. Anti-mullerian hormone deficiency B. 異常性腺發展 ( disorders of gonadal development) Male pseudohermaphroditism Primary gonadal defect-Swyer syndrome Anorchia True hermaphroditism Gonadal dysgenesis Turner syndrome Mosaicism 4 Normal karyotyper Noonan syndro
11、me Female Pseudohermaprodites:(女性假陰陽人 ) Karyotype為 46XX之女性，雖有卵巢，但沒有正常的女性外生殖器 先天性腎上腺過度增生 CAH(Congenital adrenal hyperplasia) 男性化的外生殖器 Masculinized external genitalia, varying degree 過量的 androgen被腎上腺皮質（ adrenal cortex）製造（ 12週） 可與代謝異常（ salt wasting or hypertension）一起表現 1. 21-hydroxylase deficiency (adr
12、enal only) A. 為 CAH最常見的一種（ 90%） B. 症狀 a. 鹽類缺乏（ salt wasting） b. simple virilizing c. Late onset（ nonclassic, attenuated, acquired） :在青春期或之後才出現多毛症（ Hirsutism） ,月經問題及不孕（ mild/mild or mild/severe） d. Cryptic form:asymptomatic(normal/mild or normal/severe) C.自體隱性 D.第六對染色體 CYP21B gene的突變 Allelic variants
13、: normal, mild, severe Homozygous or heterozygous 典型的病人： 1/14000 births 帶原者： 1/100 Caucasians 非典型的病人： 1/30-1000 帶原者： 1/3-14(大多數為自體隱性 ) E.診斷：血中 17-OHP(正常值的 50-400倍 ) Baseling(早晨 )： noraml800ng/dl:確定診斷 F.治療： hydrocortisone(10mg/day)46XY 性聯隱性 ,1/3沒有家族史 正常 AMH活性：睪丸下降至 inguinal ring 睪丸正常發育， Testosterone
14、正常或輕微上升 在青春期時乳房正常發育，但原發性無月經 稀少或缺乏腋毛及陰毛 短的，盲端的陰道，子宮，卵巢是缺乏的 高的 LH,E2 FSH正常或升高 10%患者有原發性無月經症 兒童如有腹股溝疝氣或腹股溝腫 塊需懷疑 TF gonadal tumor的發生（ overall incidence 5%）相當晚，很少在 25歲前 性腺切除（ gonadectomy）需在青春期後實施（大約 16-18歲） 2. 不完全雄性素不敏感 /TF(testicular feminization) 性聯隱性，雄性素接受器基因突變（ q11-12 of X） 臨床表現範圍從完全男性化的失敗到完全以男性表現均有
15、 包括陰蒂肥大（ clitoromegaly） ,陰唇黏合（ labial fusion） genital ambiguity, 嚴重的精子過少或 無精症 ,undervirilized fertile male 如果病人之前被當成女性教養，必須行 gonadectomy以防止惡性病變 如 Reifenstein syndrome(病人之前被當成男性教養 ) ,女性化（ feminization） ,男性女乳症（ gynecomastia）會在青春期後發生 他們會不孕且不會對 exogenous androgen反應 High testerosterone, mild elevated LH,
16、 high E2, normal to elevated FSH 3. 5 -reductase deficiency/PPH( pseudovaginal perineoscrotal hypospadia) 自體隱性 正常 wolfian duct virilization(男性化 ), 但對於 DHT dependent的構造： 外陰，前列腺，尿道 出生時，陰蒂肥大，嚴重的會陰尿道下裂，薦骨裂（ scrotal cleft, failure of fusion of labioscrotal folds） , 持續的 urogenital opening( separate urethr
17、al and vaginal openings), underdevelopment of vagina 男性化發生在青春期，此時女性會變成男性 較少的體毛，較少的顳部退縮，無 ance 正常的 spermatogenesis,男性性慾（ male libido）及 muscle mass，聲音低沈 診斷： elevated T/DHT ratio, especially after HCG stimulation 7 gonadectomy以防止惡性病變及 virilization(男性化 ) Testosterone 生成缺陷 自體隱性 可分五種 enzyme之缺陷 1. P450scc,
18、 2. 3 -OH dehydrogenase 3. 17 -hydroxylase 4. 17-20desmolase 5. 17 -OH dehydrogenase 前三種可能會 adrenal failure 和死亡 17 -hydroxysteroid dehydrogenase deficiency 男性內生殖器，沒有 mullerian構造 出生時有女性外生殖器，睪丸則位於 inguinal canal 會在青春期男性化，或女性化（ feminization）及男性女乳症（ gynecomastia） 診斷： low testosterone 及升高的前驅物（如 ASD， estr
19、one） 如當成女性教養需 early gonadectomy Gonadotropin resistant testes Leydig cells退化或異常分化 降低 LH/HCG的反應 接受器功能或接受器後成分缺陷 基本上是女性，但曖昧不明（ ambiguous）生殖器， male cryptorchid testes(隱睪 ) with degenerated Leydig cells, no mullerian duct, present vas and epididymis Gonadotropin升高 AMH defects( uterine hernia syndrome) 性聯
20、隱性或自體隱性 AMH功能失常 正常可生育男性但有 mullerian structures在 inguinal hernia sac 不正常性腺生成（ abnormal gonadogenesis） Primary gonadal defects原始性腺缺損 ( Testicular regression syndrome) 1. Swyer syndrome( embryonic testicular regression) 睪丸在生殖器分化前沒有繼續發育或已退化 XY karyotype但有正常女性之內外生殖器 8 原發性無月經，青春期缺乏第二性徵的發育 Fibrous band are
21、as移除，接著給予荷爾蒙補充（ HRT） 2. 無性腺（ Agonadism） ,睪丸發育不良 testicular dysgenesis ( fetal testicular regression) 曖昧不明（ ambiguous）的外生殖器， both internal ducts的殘跡 外科移除 streaks 3. 無睪畸形 Anorchia, vanishing testis 曖昧不明（ ambiguous）的男性外生殖器， 有 male wolffian ducts 缺少 mullerian ducts, no detectable 睪丸， smaller phallus 真陰陽人
22、 (True hermaphrodites） 同時擁有卵巢及睪丸組織 包含在一個 gonad(ovotestis) 或一側是卵巢，一側是睪丸組織 內在的性器官與鄰近的 gonad相符 曖昧不明（ ambiguous）的外生殖器但有足夠的男性特徵 3/4有男性女乳症（ gynecomastia） 1/2青春期後有月經 60%XX, few are XY 其餘的為 mosaics with XX line Gonodal dysgenesis(性腺發育不良 ) 兩側殘餘的是 streak gonads Turner syndrome 有一個不正常的 X染色體或是缺少一個 X染色體 1/2000-5
23、000活產的女嬰（ 98%流產） Phenotypic female，身高不高（ 142-147cm）， sexual infantilism Streak gonads composed of white fibrous stroma with no ova or follicles 鰭狀頸（ webbed neck）， high arched palate, 手肘外翻（ cubitus valgus） 盾狀胸（ broad shieldlike chest） ,低髮線 （ low hair line） short fourth metacarpal bone, 短腿（ short leg）
24、 ,腎畸形（ renal anormalities; horseshoe kidney, pelvic kidney, rotational problem, duplication of collecting system） 自體免疫問題，胰島素抗性（ insulinresistence），聽力喪失（ healing loss） 心血管問題（ cardiovascular abnormalities; bicuspid aortic valus, coarctation of aorta, mitral value prolapse, aortic aneurysms)，肢體淋巴水腫（ ly
25、mphedema of extremities at birth） 9 正常智力 通常直到青春期方被診斷 篩檢：甲狀腺功能，抗體， IVP，超音波，心臟超音波，聽力檢查， lipid profile ,糖類代謝，週期骨盆腔檢驗去排除性腺的惡性病變 如有月經或生育能力則因為 mosaic complement 如乳房或 sexual hair自行發育，必須懷疑 gonadal neoplasia Pure gonadal dysgenesis 46XX:早發性的卵巢退化（ streak gonads），無 turner stigma 自體隱性 46XY:正常女性內生殖器，輕微陰蒂肥大 minim
26、al乳房發育，缺乏 turner表徵（ stigma） menstrual function suggests tumor development 有 gonadal tumor的 risk:15-30%: gonadoblastoma,dysgeminoma, embryonal carcinoma 早期就需移除腹腔內的 gonad，並保留輸卵管，子宮 Yp( SRY)deletion or loss of function Partial gonadal dysgenesis 46XY:有部分 testicular development, 曖昧不明（ ambiguous）的生殖器 Mix
27、ed gonadal dysgenesis 45X/46XY 最常見 一側為 streak gonad,一側是發育不良或正常的睪丸 Ductal develop與同側的 gonad相符 Phenotype可從從曖昧不明（ ambiguous）的生殖器到正常男女的 phenotype且 有 streak gonads 大多數身材矮小， 1/3有 turner stigma 有 gonadal tumor的發生率為 25% 外科移除 gonadal tissue 1. 適應症： gonadal tissue with any Y components 2. 儘速移除，除非 complete AI(
28、青春期後再做 ) 3. 以腹腔鏡處理，嘗試保留子宮及輸卵管 沒有卵巢組織病人的荷爾蒙補充治療 以女孩養育 10 以 unopposed estrogen(0.3mg premarin or 0.5mg E2 QD)於 10歲左右開始補充 持續六個月到一年，接著改用 sequential regimen(0.625mg premarin or 1.0mg E2 QD 和 10mg provera for 12 days each month) 身材矮小的病人 ( 如 turner syndrome)， ERT應直到 bone age為 11-12才開始以避免 epiphysial closure
29、 Growth hormone treatment yields significant growth for at least 6 years( achieving adult height of over 150cm) 合併低劑量動情素和 recombinant GH為一最佳組合 曖昧不明（ ambiguous）的生殖器 1. 首要的診斷需先排除 CAH 2. 親屬的病史 3. 理學檢查 a. 是否可觸摸到 gonad? 如在 inguinal regions或 scrotal folds發現 gonads大多為睪丸 b. 陰莖（ phallus）徑及長度？新生兒 clitoris長度小於
30、 1cm，正常陰莖長介於 2.8-4.2公分 c. 尿道口位置 what is the position of uretral meatus？ from hypospadia to urogenital sinus? to what degree are the labiosacral folds fused?posterior fusion or bifid scrotum?Is there a vagina,vaginal pouch or urogenital sinus? Is there a uterus? Hyperpigmentation? Dehydration? Hypote
31、nsion,hypertension? Turner stigma? 4. Lab: a. Pelvic USG &sinusography b. Karyotype c. Electrolyte d. Androgen(ASD/T/DHEA/DHEAS),17-OHP,11-deoxcortisol,11-deoxycorticosterone e. ACTH stimulation test, HCG stimulation test 5. 鑑別診斷 由 palpable gonads和 uterus的有無， karyotype可將病人分為 四大類 a. Female pseudohermaphroditism(FP) b. Male pseudohermaphroditism(MP) c. True hermaphroditism(TH) d. Gonadal dysgenesis(GD) FP:臨床症狀 adrenal failure顯示 adrenal enzyme缺乏 高血鉀 (hyperkalemia) and 低血鈉（ hyponatremia）： aldosterone deficiency
