1、ACTIVE I研究初步结果,背景和假设,高血压是房颤（AF）进展最强的危险因素之一 高血压相关的卒中和心衰（HF）是AF常见的并发症 在AF患者中未曾开展过RAAS阻断的大型研究 大部分对AF的研究都着重于减少卒中和其他栓塞性 事件，即使在AF患者中心衰发生率更高,机会：在ACTIVE W和ACTIVE A试验研究口服抗凝药和双联抗血小板治疗的同时，我们还将患者随机分组分别接受一种ARB（厄贝沙坦）或安慰剂以验证这样的假说，即阻断RAAS和降低血压将减少卒中、心梗以及心血管死亡和因心衰住院,大量证据表明ARB和ACEI有以下作用一级预防 (新发房颤)高血压伴充血性心力衰竭或高心血管风险患者二
2、级预防 (房颤复发)阵发性房颤、心脏电复律、导管消融后尚无研究评估ARB或ACEI对心脑血管事件和死亡风险的疗效，ACTIVE-I研究填补了这一缺憾,ARB/ACEI治疗房颤的研究现状,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,0.57(0.39-0.82)0.72(0.60-0.85)0.82(0.70-0.97)0.81(0.759-0.865),0.56(0.37-0.85)0.57(0.37-0.89)0.684(0.594-0.787),0.88(0.66-1.19)0.94(0.720-1.23)0.769(0.686-0.992),0.52(0.35-0.79)0.491(
3、0.334-0.720),总数： 7个研究，24849名患者 11个研究，47457名患者 9个研究，72469名患者 11个研究，55971名患者,初发心衰,再发房颤,初发高血压,不包括：VALUEHOPECAPRAFGISSI-AFTRANSCEND,Madrid,2004 Healey,2005Anand,2006Jibrini,2008,Madrid et al,PACE 2004;27:1406-1410 Healey JS et al,JACC 2005;45:1832-9Anand K et al,AHJ 2006;152:217-222 Jibrini MB et al Am
4、J Ther 2008;15:36-43,荟萃分析: ARB/ACEI可有效预防AF,厄贝沙坦显著增加房颤未复发患者比例,Madrid AH,et al.Circulation. 2002 ;106;331-336,房颤未复发患者比例(%),胺碘酮+安博维(N=79),胺碘酮(N=75)两组比较P=0.007,随访时间 (天),ACTIVE I厄贝沙坦或安慰剂(n=9024),ACTIVE W氯吡格雷+ASA 或 OAC(n=6507),ACTIVE 研究计划: 3项试验,有记录的 AF + 1 危险因素:年龄 75, 高血压, 既往卒中/TIA, LVEF45, PAD, 年龄55-74 +
5、 CAD或糖尿病,有OAC的禁忌症或不愿使用,ACTIVE A氯吡格雷+ASA 或 ASA(n=7554),无ACTIVE I的排除标准,部分析因设计,2x2阶乘设计,9016例患者：来自33个国家和地区639个中心(99.5%完成随访）,阿根廷 642 *澳大利亚 160奥地利 20比利时 163巴西 680*加拿大 710智利 212捷克 523*丹麦 30芬兰 36法国 124,德国 744 希腊 86中国香港 88匈牙利 206以色列 47意大利 255马来西亚 44墨西哥 206荷兰 223挪威 61波兰1517,葡萄牙 51俄罗斯 782*新加坡 51南非 121西班牙 63瑞典
6、153瑞士 11中国台湾 164土耳其 26英国 234美国 583*,ACTIVE-I入选标准,The ACTIVE Investigators. AHJ. 2006;151(6):1187-93,房颤: 持续性、阵发性或永久性合并心血管高危因素（至少有以下一项）年龄 75 岁原发性高血压脑卒中史、一过性脑缺血发作史、非中枢神经系统血栓左心室收缩功能异常伴左室射血分数45%外周血管疾病(外周动脉血运重建史，截肢或间歇性跛行且踝臂收缩压比值0.9)55-74岁且有以下任一项需要药物治疗的糖尿病或心梗史或冠心病史,9,符合研究的标准,入选：所有符合ACTIVE W 或 ACTIVE A标准的患者
7、收缩压 110 mm Hg排除：已经使用血管紧张素受体阻断剂，确切的适应症或既往不能耐受主要终点：首次出现卒中、心梗或心血管死亡首次出现卒中、心梗或心血管死亡加心衰住院,ACTIVE-I基线特征,ACTIVE I基线特征,年龄（平均）69.569.6%女性39.239.3AF-永久性（%）66.064.4 -阵发性（%）19.620.5 -持续性（%）14.314.9窦性心律（%）18.719.6CHADS风险评分1.991.97SBP/DBP138/83138/82心率75.374.9,厄贝沙坦(n=4518),安慰剂（n=4498),*4803例患者具有左心室功能的数据,ACTIVE I基
8、线用药情况,ACEI 60.260.6受体阻滞剂 54.454.6利尿剂 54.354.1CCB 27.027.2受体阻滞剂/血管扩张剂 11.911.1阿司匹林 58.759.3维生素K拮抗剂 22.723.1抗心律失常药物 22.723.1地高辛 35.134.7,厄贝沙坦(n=4518)%,安慰剂（n=4498)%,永久中止研究用药,累积危险发生率,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,1,2,3,4,4.5,安慰剂,厄贝沙坦,年,# 危险人群P 4498I 4518,37353705,33383294,29952972,21232149,16231611,p = 0.86
9、,试验中血压自基线的变化,基线 收缩压 138.3 138.2 舒张压 82.6 82.2收缩压变化 -6.84 -3.93 -2.91舒张压变化 -4.51 -2.62 -1.88,厄贝沙坦(n=4518)%,安慰剂（n=4498)%,差异,高血压病二组占88.6%,试验第2年非研究用降压药物,无 10.77.71-2种降压药 55.353.23种降压药 34.139.1,厄贝沙坦(n=4518)%,安慰剂（n=4498)%,平均降压药物数 2.00 2.15,卒中/心梗/心血管死亡,累积危险发生率,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,1,2,3,4,4.5,安慰剂,厄贝沙坦,年,#
10、 危险人群P 4498I 4518,41954220,39123925,36473669,27362781,21602169,HR = 0.99p = 0.846,5.4/年,卒中/心梗/心血管死亡加心衰住院,累积危险发生率,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,1,2,3,4,4.5,安慰剂,厄贝沙坦,年,# 危险人群P 4498I 4518,40354064,36903741,34023466,25222598,19792018,HR = 0.94 p = 0.122,0.5,卒中/心梗/心血管死亡 首发事件 963 5.4 963 5.4 0.99 0.91-1.08 0.846
11、复发事件 1100 24.3 1122 24.9 0.97 0.89-1.07 0.579 卒中/心梗/心血管死亡+心衰住院 首发事件 1236 7.3 1291 7.7 0.94 0.87-1.02 0.846 复发事件 1791 39.6 1992 44.3 0.89 0.82-0.98 0.016,厄贝沙坦(n=4518)n %/年,安慰剂（n=4498)n %/年,危险比,*分数平均模型,95%CI,P值,厄贝沙坦降低心脑血管事件复发,主要终点的组成,卒中 380 2.1 411 2.3 0.92 0.80-1.05 0.213 心梗 143 0.8 135 0.7 1.05 0.83
12、-1.33 0.675 心血管死亡 666 3.6 646 3.5 1.02 0.92-1.14 0.674 心衰住院 482 2.7 551 3.2 0.86 0.76-0.98 0.018,厄贝沙坦(n=4518)n %/年,安慰剂（n=4498)n %/年,危险比,95%CI,P值,厄贝沙坦降低心衰住院风险,累积危险发生率,0.20,0.15,0.10,0.05,0.0,0,1,2,3,4,4.5,安慰剂,厄贝沙坦,年,# 危险人群P 4498I 4518,41324179,38413896,36093654,26912769,21252161,HR = 0.86p = 0.018,14
13、,卒中和其他血栓栓塞事件,卒中 380 2.1 411 2.3 0.92 0.80-1.05 0.213 TIA 130 0.7 150 0.8 0.86 0.68-1.09 0.208 非CNS栓塞 49 0.3 65 0.4 0.74 0.51-1.07 0.114 卒中/TIA/ 518 2.9 585 3.4 0.87 0.78-0.98 0.024 非CNS栓塞,厄贝沙坦(n=4518)n %/年,安慰剂（n=4498)n %/年,危险比,95%CI,P值,厄贝沙坦降低卒中/TIA/非CNS栓塞风险,累积危险发生率,0.20,0.15,0.10,0.05,0.0,0,1,2,3,4,
14、4.5,安慰剂,厄贝沙坦,年,# 危险人群P 4498I 4518,41494207,38473891,35843621,26842744,21172146,HR = 0.87p = 0.024,13,ACTIVE-I: 脑卒中类型,厄贝沙坦降低因心血管病住院,住院数 3817 4059 -242 0.003 平均住院天数 9.55 9.85 -0.3 0.253 住院总天数 36440 39971 -3531 0.000,厄贝沙坦(n=4518)n %/年,安慰剂（n=4498)n %/年,差异,P值,卒中/心梗/心血管死亡,心衰住院/卒中/心梗/心血管死亡,ACE-I,整体,未用ACE-I
15、,年龄65,-受体阻滞剂,未用-受体阻滞剂,SBP140,欧洲,非欧洲,整体,发生率(%每年),年龄65,# 患者数,厄贝沙坦,安慰剂,5.4,5.4,9016,5.86,5.92,5444,4.71,4.73,3570,3.36,3.06,2840,6.45,6.64,6176,5.31,4.77,4913,5.52,6.27,4101,5.06,5.81,2278,5.34,4.84,3266,5.7,5.76,3467,5.07,4.72,6769,6.47,7.8,2247,P(INTER),0.9095,0.2408,0.0093,0.1522,0.0121,RR (95% CI),
16、发生率(%每年),P(INTER),0.5813,0.1353,0.0001,0.3635,0.0274,7.3,7.7,8.17,8.81,5.94,6.12,4.92,4.71,8.46,9.25,7.42,6.78,7.06,8.86,7.28,8.45,7,6.99,7.5,7.9,6.75,6.77,8.88,10.87,厄贝沙坦,安慰剂,心衰住院,ACE-I,整体,未用ACE-I,年龄65,-受体阻滞剂,SBP140,欧洲,非欧洲,年龄65,未用-受体阻滞剂,整体,# 患者数,9016,5444,3570,2840,6176,4913,4101,2278,3266,3467,676
17、9,2247,发生率(%每年),厄贝沙坦,安慰剂,2.7,3.2,3.32,3.87,1.85,2.12,1.96,2.12,3.1,3.68,2.86,2.78,2.55,3.63,3.26,3.77,2.45,3.11,2.63,2.81,2.54,2.82,3.31,4.3,RR (95% CI),P(INTER),0.9365,0.5213,0.0024,0.5079,0.2633,两组永久中止研究用药比例无差异,累积危险发生率,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,1,2,3,4,4.5,安慰剂,厄贝沙坦,年,# 危险人群P 4498I 4518,37353705,33
18、383294,29952972,21232149,16231611,p = 0.86,厄贝沙坦耐受性与安慰剂相当,28,ACTIVE-I研究结果,厄贝沙坦组与安慰剂组相比两组血压相差3/2mmHg降低卒中、心梗或心血管死亡无显著性差异降低心衰住院风险达14%(P=0.018)降低卒中、TIA和非CNS栓塞复合终点达13 %(P=0.024)降低心脑血管事件复发达11 %(P=0.016)因心血管病住院次数(P=0.003)和天数减少(P0.001)患者对厄贝沙坦耐受良好,与安慰剂相似亚组分析提示厄贝沙坦显著降低心脑血管事件的一致性,The ACTIVE Steering Committee.
19、Am Heart J 2006; 151:1187-93,29,ACTIVE I：针对AF患者的临床启示,房颤患者管理应是多途径全方位高血压在房颤患者高发，卒中是常见的并发症， 但心衰更常见，应给予有效的干预治疗抗血栓药物对于预防卒中和其它并发症很重要， ACTIVE-I首次证实强化降压能有效减少房颤 患者心衰发生，并显著降低卒中和其他栓塞性事件ARB(厄贝沙坦)不仅有效预防房颤发生(上游治疗)，而且显著降低心脑血管事件风险(下游治疗)，是 高血压伴房颤患者的一线用药,小 结,预设一级终点未达显著差异，亚组分析有多项显著获益上述结果提示ARB厄贝沙坦可能在心房颤动伴高血压等危险因素患者长期治疗
20、中的价值 有关机制尚不明确,3. 一级终点未达显著差异可能原因：,a. 60+% ACEI 54+% bB 充分的抗栓治疗b. 88.6% 高血压 BP 138/82-83mmHgc. AF 永久性 64-66%， 窦性心律 18-19%d. bB 的价值,卒中/心梗/心血管死亡,心衰住院/卒中/心梗/心血管死亡,ACE-I,整体,未用ACE-I,年龄65,-受体阻滞剂,未用-受体阻滞剂,SBP140,欧洲,非欧洲,整体,发生率(%每年),年龄65,# 患者数,厄贝沙坦,安慰剂,5.4,5.4,9016,5.86,5.92,5444,4.71,4.73,3570,3.36,3.06,2840,
21、6.45,6.64,6176,5.31,4.77,4913,5.52,6.27,4101,5.06,5.81,2278,5.34,4.84,3266,5.7,5.76,3467,5.07,4.72,6769,6.47,7.8,2247,P(INTER),0.9095,0.2408,0.0093,0.1522,0.0121,RR (95% CI),发生率(%每年),P(INTER),0.5813,0.1353,0.0001,0.3635,0.0274,7.3,7.7,8.17,8.81,5.94,6.12,4.92,4.71,8.46,9.25,7.42,6.78,7.06,8.86,7.28,
22、8.45,7,6.99,7.5,7.9,6.75,6.77,8.88,10.87,厄贝沙坦,安慰剂,ACTIVE I的临床意义(四),房颤管理多途径全方位,患者接受充分抗凝/抗血小板治疗和血压控制良好 情况下，厄贝沙坦仍显著降低心脑血管事件 降低心衰住院风险达14 降低卒中、TIA和非CNS栓塞复合终点13 降低心脑血管事件复发11 减少因心血管病住院次数和天数 减少心房颤动患者在抗凝/抗血小板治疗时原发或 继发脑出血的发生 提示对于房颤患者应该多途径全方位综合管理,心衰住院,ACE-I,整体,未用ACE-I,年龄65,-受体阻滞剂,SBP140,欧洲,非欧洲,年龄65,未用-受体阻滞剂,整体,# 患者数,9016,5444,3570,2840,6176,4913,4101,2278,3266,3467,6769,2247,发生率(%每年),厄贝沙坦,安慰剂,2.7,3.2,3.32,3.87,1.85,2.12,1.96,2.12,3.1,3.68,2.86,2.78,2.55,3.63,3.26,3.77,2.45,3.11,2.63,2.81,2.54,2.82,3.31,4.3,RR (95% CI),P(INTER),0.9365,0.5213,0.0024,0.5079,0.2633,
