1、1,卓乐定针剂及口服胶囊序贯治疗,合肥市精神病医院 李文飞主任,精神分裂症疾病发展,Fernando Canas. European Neuropsychopharmacology. 2007;17:S108-S114,兴奋激越,转换到急性期,治疗重点包括：,理想的抗激越治疗药物与现状比较,3,疗效,同一成分，多种剂型，平稳序贯，长期有效,内 容,注射用甲磺酸齐拉西酮剂型特点，药动学特点注射用甲磺酸齐拉西酮序贯治疗注射用甲磺酸齐拉西酮序贯使用方法总结,4,先进辅料技术 独特水溶性配方,磺丁基-环糊精钠(SBECD),+,卓乐定针剂,甲磺酸齐拉西酮三水合物,原料药,辅料,卓乐定针剂说明书国产齐拉
2、西酮注射液说明书,制作工艺,冻干粉,5,三水合物较无水合物热力学更稳定，保证原料药的稳定性和纯度，更利于临床疗效和安全性,辉瑞公司专利技术,增溶剂：增加药物溶解度,齐拉西酮,注射用水,磺丁基-环糊精钠,独特的制作工艺及辅料技术 保证药物的高溶解度和稳定性,磺丁基-环糊精钠(SBECD)被用来作为齐拉西酮肌肉注射给药的载体(即增溶剂),通过单纯稀释扩散，以及与血浆蛋白结合，确保了齐拉西酮药物分子快速进入血液循环,肌肉注射后快速进入血液循环,快速入血,Sheldon H. Preskorn, Clin Pharmacokinet 2005;44(11):1117-1133,磺丁基-环糊精钠和齐拉西
3、酮通过络合作用形成的复合体具有高度水溶性，可快速充分溶解于无菌注射用水,6,直接入血，快速起效,快速起效,8,80mg BID PO,20mg IM,10mg IM,用药后时间(小时),齐拉西酮平均血浆浓度(ng/mL),Zimbroff DL, et al. CNS Spectr.2005 Sep;10(9):1-15http:/www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3685b2_01_pfizer.pdf,药代动力学：快速、强效,肌肉注射齐拉西酮20mg之后1小时的血药浓度范围144-359ng/ml，口服齐拉西酮胶囊80mgbid的峰浓度范围1
4、21-326ng/ml,达峰时间短，保证快速起效,血药浓度峰值高，保证治疗有效,Pfizer Internal use only,9,服药12小时后齐拉西酮血药浓度和D2受体结合率,抗精神病药物疗效,% D2结合情况,非典型抗精分药和D2受体结合率达 60%-80% 时发挥临床效应估测口服齐拉西酮和D2受体结合率达 60%时的剂量为120mg/天,齐拉西酮血药浓度 (ng/mL),Mamo D, et al. A PET study of dopamine D2 and serotonin 5-HT2 receptor occupancy in patients with schizophre
5、nia treated with therapeutic doses of ziprasidone.Am J Psychiatry. 2004;161(5):818-25.,100806040200,15-30min快速起效，2h治疗有效率高,10,有效-BARS评分降低2分首剂2h后有效率：34.2%(2mg) VS 90.2%(10mg)，P0.05 29.6%(2mg) VS 57.1%(10mg)，P0.05,30min,Daniel DG, et al. Psychopharmacology (Berl). 2001;155:128-134,*,第一次注射后时间(小时),为期24h，
6、随机、双盲、平行对照研究 伴有急性激越的精神分裂症/分裂情感/双相等精神病患者,内 容,注射用甲磺酸齐拉西酮剂型特点，药动学特点注射用甲磺酸齐拉西酮序贯治疗注射用甲磺酸齐拉西酮序贯使用方法总结,11,IM Hal换用SGA Orals中的问题,IM Hal使用发生EPS的风险高换药可能使精神病性症状波动，病情不稳定IM Hal治疗所占时间不能累计到SGA治疗中，从而推迟了其起效时间（单药治疗，需要重新滴定）,12,影响患者长期治疗的依从性，增加复发风险，不利于患者预后和社会功能恢复,因此，临床上需要同一成分，不同剂型的SGA药物进行序贯治疗,同一成分不同剂型SGA药物序贯治疗的获益,精神分裂症
7、防治指南：根据既往用药情况使用原有效药物针剂成分有效可预测同一成分口服药的疗效；针剂成分的耐受性可预测同一成分口服药的耐受性；精神分裂症防治指南：建议单一用药，在使用有效药物达治疗剂量仍无效者，酌情加量或考虑换用另一化学结构的非典型药物。同一成分序贯，病情平稳，不会造成疾病的波动，复发；同一成分的序贯，可节省新药物口服滴定的时间，加快口服起效时间；同一成分序贯，方法简单，易于操作；患者对针剂使用的良好体验，利于增加同一成分口服药物的依从性,13,舒良, 主编. 北京大学医学出版社. 2007.,齐拉西酮平稳序贯，与氟哌啶醇疗效相当,14,自基线的平均减分率(%),Brook S, et al.
8、 J Clin Psychiatry 2000;61:933-941,一项为期7天的随机，开放，对照研究 两药均为可变剂量，齐拉西酮最大剂量为80mg/d，氟哌啶醇为40mg/d,3天内针剂治疗之后序贯到口服同一药物；,齐拉西酮针剂与氟哌啶醇针剂疗效相当,肌注治疗终点,P=0.0018,BPRS总分相对基线的变化,改善,15,Brook S, et al. Psychopharmacology(Berl).2005;178(4):514-23.,治疗终点,多中心、随机、平行、开放、灵活剂量、评分者盲、为期6周研究 精神分裂症、分裂情感障碍急性恶化性患者 Zip: 10-40mg/1d(IM)，
9、40-80mg Bid(Oral); Hal：2.5-10mg/1d(IM)；5-20mg/1d(Oral),齐拉西酮平稳序贯，急性期临床疗效持续,针剂,口服,BPRS总分平均值 (LOCF),研究天数,* P0.01 vs 氟哌啶醇LOCF: Last observation carried forward末次观察值结转法,1-3天,*,齐拉西酮(n=429)氟哌啶醇(n=138),16,Brook S, et al. Psychopharmacology(Berl).2005;178(4):514-23.,对精神病性症状的控制快速起效，整个急性期疗效持续显著-序贯平稳,多中心、随机、平行、
10、开放、灵活剂量、评分者盲、为期6周研究 精神分裂症、分裂情感障碍急性恶化性患者 Zip: 10-40mg/1d(IM)，40-80mg Bid(Oral); Hal：2.5-10mg/1d(IM)；5-20mg/1d(Oral),齐拉西酮：从针剂序贯口服有效控制精神分裂症发作,意大利一项为期8周，多中心，开放，单臂研究入组为因精神症状加重而需住院的患者，PANSS 80,CGI-S 4,需注射针剂快速控制针剂起始剂量为10/20mg，最大剂量为40mg/d，最多使用三天；口服起始40mgBid，之后80-160mg/d；,17,各时间点与基线相比，P 0.0001,Mautone A et a
11、l. Pharmacopsychiatry 2011; 44: 173178,一项为期7天的随机，开放，氟哌啶醇对照研究；,a不良事件分别为：体位性低血压、静坐不能、急性肌张力障碍；1例不良事件原因不明b不良事件分别为：大汗、口干,齐拉西酮治疗中不良事件发生率低于氟哌啶醇,18,Brook S, et al. J Clin Psychiatry 2000;61:933-941,齐拉西酮针剂较氟哌啶醇针剂运动障碍更少,19,齐拉西酮组,氟哌啶醇组,Simpson-Angus量表,Barnes Akathisia量表,n=89,n=41,n=90,n=89,n=90,n=41,n=41,n=41,
12、肌注结束,研究终点,肌注结束,研究终点,运动障碍增加的患者比例(%),Simpson-Angus量表: 锥体外系副反应量表Barnes Akathisia量表: 静坐不能评定量表,Brook S, et al. J Clin Psychiatry 2000;61:933-941,一项为期7天的随机，开放，氟哌啶醇对照研究；,齐拉西酮组较氟哌啶醇组更少出现EPS,从基线至研究终点的平均评分变化,BAS总评分,MDBS评分,P0.0001,P0.005,BAS: BarnesAkathisia Scale静坐不能量表 MDBS: Movement Disorder Burden Scale运动障碍
13、负担量表,齐拉西酮,氟哌啶醇,20,Brook S, et al. Psychopharmacology(Berl).2005;178(4):514-23.,为期6周、多中心、随机、平行、开放、评分者盲法研究,Brook S, et al. J Clin Psychiatry 2000;61:933-941,临床研究中合并抗胆碱能药的比较,研究过程中使用抗胆碱能药的情况,研究过程中合并使用抗胆碱能药的患者比例,齐拉西酮组,氟哌啶醇组,患者比例(%),第1天,第2天,第3天,第4天,第5天,第6天,第7天,研究前,基线,任意时间,患者比例(%),氟哌啶醇组,齐拉西酮组,一项为期7天的随机，开放，
14、氟哌啶醇对照研究；,研究中齐拉西酮对患者的QTc间期无明显影响,针剂治疗结束时QTc间期与基线相比的平均变化,齐拉西酮组,氟哌啶醇组,QTc间期与基线相比的平均变化,整个研究过程中，没有患者QTc间期500ms,2.14,2.22,22,QT间期是从Q波开始到T波结束所需的时间，也就是心脏去极和复极所需的时间QTc间期是指校正后的QT间期，正常QTc间期为440ms；在500ms以上，便有可能出现室性心律失常,Brook S, et al. J Clin Psychiatry 2000;61:933-941,一项为期7天的随机，开放，氟哌啶醇对照研究；,内 容,注射用甲磺酸齐拉西酮剂型特点，药动学特点注射用甲磺酸齐拉西酮序贯治疗注射用甲磺酸齐拉西酮序贯使用方法,23,齐拉西酮针剂与口服剂的衔接,24,齐拉西酮中国说明书（递交SFDA版本）Zimbroff DL, et al. CNS Spectr.2005 Sep;10(9):1-15,25,Thanks！,
