1、第 1 页 共 7 页乙型肝炎病毒研究小组成员：孙同君、黄章泷、李继灿、杨威、陈艳， 、林侃、陈琪、向雪霜指导教师：李文辉博士1963 年 Blumberq 在两名多次接受输血治疗的病人血清中，发现一种异常的抗体，它能与一名澳大利亚土著人的血清起沉淀反应。直到 1967 年才明确这种抗原与乙型肝炎（简称乙肝）有关，1970 年在电子显微镜下观察到 HBV 的形态，1986 年将其列入嗜肝 DNA 病毒科。一、生物学性状（一）形态与结构1大球形颗粒：亦称 Dane 颗粒，它是一种由一个囊膜和一个含有 DNA 分子的核衣壳组成的病毒颗粒，直径约 42nm。核衣壳为 20 面体对称结构。游离的核衣壳
2、只能在肝细胞核内观察到。血中 Dane 颗粒浓度以急性肝炎潜伏期后期为最高，在疾病起始后则迅速下降。 Dane 颗粒表面含有 HbsAg，核心中还含有双股有缺口的 DNA 链和依赖 DNA 的 DNA 多聚酶。目前认为 Dane 颗粒即完整的 HBV。2小形球颗粒：直径约 22nm 的小球形颗粒是 HBV 感染后血液中最多见的一种。它由HBsAg，即病毒的囊膜组成。化学组成为脂蛋白，可按其特有的密度与正常血清蛋白部分分离。在此颗粒中未检出达 DNA 多聚酶活性。目前认为 HBV 的小颗粒不是 HBV，可能是它感染肝细胞时合成过剩的囊膜而游离于血循环中。3.管形颗粒：直径约 22nm，长度可在
3、100700nm 之间。实际上它是一串聚合起来的小颗粒，但同样具有 HBsAg 的抗原性。（二）基因组结构第 2 页 共 7 页目前，已可从感染 HBV 病人的血清中及感染肝脏提纯的病毒核心中分离出环状双股DNA，从而确定 HBV 属 DNA 病毒。HBV DNA 的两链长短不一，长链（L）完整，为负链，长度恒定，约 3200 个核苷酸。短链（S）为正链，长度可变，约为长链长度的 50100%，链的增生按 5-3顺序进行。在不同分子中短链 3端的位置是可变的，而短链和长链的 5端位置固定点为粘性末端，通过 250300 个核苷酸碱基配对，以维持 DNA 分子的环状结构。在粘性末端两侧，两链 5
4、端各有一个由 11 个 bp 组成的直接重复序列 (Direct repeat，DR)-5TTCACCTCTCC，该 DR 位于第 1824 个核苷酸者称 DR1，位于第 1590 个核苷酸者称 DR2，在病毒复制中起作用。目前，由于克隆化 DNA 完整核苷酸已经确定，现已证实 HBsAg 和 HBcAg 都是由 Dane 颗粒的 DNA 所编码，并且二类基因存在同一 DNA 分子上。有人比较病毒基因编码能力和病毒多少，发现 HBV DNA 负链能编码全部已知的 HBV 蛋白质，而其正链开放读码区，不能编码病毒蛋白。HBV DNA 负链有四个开放区，分别称为 S、C、P 及 X，能编码全部已知
5、的 HBV 蛋白质。S区可分为二部分，S 基因和前 S 基因。S 基因（核苷酸 155833）能编码主要表面蛋白。S基因之前是一个能编码 163 个氨基酸的前 S 基因，编码 Pre S1 和 Pre S2 蛋白。C 区基因包括前 C 基因和 C 基因，分别编码 HBeAg 和 HBcAg。P 区最长，约占基因组 75%以上，编码病毒体 DNA 多聚酶。X 区（核苷酸 13741835）可能编码有 154 个氨基酸的碱性多肽，长链的裂口位于此区。（三）HBV 的抗原组成1HBsAg：HBsAg 是由 HBV 的基因组所特定的，为上述三种形态的颗粒所共有。纯化的HBsAg 含有类脂质、糖类、脂质
6、、蛋白质及糖蛋白。它由 8 种多肽组成，定名为 P1 至 P8。用紫外分光光度计检查提取的 HBsAg，显示有典型的蛋白吸收光谱。蛋白占总量的 7090%以上，广义的 HBsAg 由三种蛋白组成：（1）主要表面蛋白（S 蛋白，小分子 HBsAg） ，由 S基因编码的 226 个氨基酸组成。 （2）中分子蛋白（中分子 HBsAg） ，由前 S2、S 基因编码，在 S 蛋白 226 个氨基酸的 N 端附加一个含 55 个氨基酸的 Pre S2 蛋白组成，共 281 个氨基酸。（3）大分子蛋白（大分子 HBsAg） ，由 S，前 S1 和前 S2 基因编码，在中分子蛋白 281 个氨基酸的 N 端附
7、加一个含 119 个氨基酸的 Pre S1 蛋白组成，共 400 个氨基酸。S 蛋白即狭义 HBsAg，是 HBV 囊膜的主要表面抗原的主要成份，包括糖基化的 GP27 和非糖基化的 P24 两种形式，以二硫键相连形成二聚体，代表 HBsAg 的结构单位，具备完整的抗原性。如二聚体解离，则 HBsAg 抗原性将会明显下降。HBsAg 能刺激机体产生相应抗体抗 HBS，它是 HBV 的中和抗体，具有免疫保护作用，HBsAg 的检出是 HBV 感染的标志之一。前 S 蛋白 2(Pre S2)，的 C 端 HBsAg 端相连，PreS2 暴露于 HBV 囊膜外层，具有多聚人血清白蛋白 (Polyme
8、nized Human Serum Albumin,PHSA)的受体（PHSA-R） ，能与 PH-SA 结合。由于肝细胞表面也有 PHSA-R，HBV 能通过血循环中存在的 PHSA 的介导，吸附到肝细胞表面，最后经胞饮作用进入肝细胞内。如病人血清中检出PreS2，表示 HBV 在肝细胞中复制。PreS2 有良好的免疫原性，能刺激机体产生相应抗体抗 PreS2。此抗体出现于急性感染恢复早期，比抗 HBs 出现早而维持时间与抗 HBs 一样。抗Pre S2 具有中和作用，可作为机体康复的指标之一。PreS1 有较强免疫原性，并能增强 PreS2 和 HBsAg 的免疫原性；PreS1 刺激机体
9、产生相应抗体PreS1。该抗体有 lgM 和 lgG 两种，其中抗 Pre S1 在 HBV 感染潜伏期，也就是在抗HBVlgM 出现前已产生，故可作为 HBV 早期感染的特异性指标。而抗 PreS1 lgG 出现稍晚，在体内维持时间较长，具有中和作用。第 3 页 共 7 页HBsAg 对一些促进变性的化合物，如乙醚、1：1 氯仿一尿素、十二烷基硫酸钠、吐温 30以及各种蛋白水解酶都很稳定。表面的类脂质可能对于一些主要由蛋白组成的抗原决定簇起保护作用。HBsAg 具有几种特异性抗原组分，包括各亚型共同抗原特异决定族 a 和二组互相排斥的亚型决定簇 d/y 和 w/r。HBsAg 的主要亚型有
10、adr、adw、ayr 及 ayw 四种。欧美各国adr、为主，我国汉族以 adr 居多中区地区及我国少数民族地区以 ayw 为主（西藏、新疆、内蒙等） 。2HBcAg：HBcAg 存在于 Dane 颗粒的核心和乙型肝炎患者的肝细胞核内。 HBcAg 一般从 HBcAg 阳性尸检肝或实验感染的黑猩猩肝脏提取。在乙型肝炎的急性期、恢复期和 HBcAg 携带者中常可测出抗HBc。此抗体对病毒无中和作用。体内如发现 HBcAg或抗HBc 表示 HBV 在肝内持续复制。3HBeAg：有关 e 抗原的本质还不十分清楚，但多数认为它是潜藏存在于 Dane 颗粒的核心部分。到目前为止，尚未在 HbsAg 阴
11、性的血清中出现过。 （四）HBV 的复制周期及药物作用靶点1.病毒包膜和细胞膜融合并被转运注入细胞质。参与这一过程的有多种受体结合和膜转运蛋白，实际应用中，作为抗流感病毒的烷胺类药物有显著抑制病毒的脱壳作用，阻止病毒穿入呼吸道上皮细胞，与剥除病毒的外膜以及释放病毒的核酸进入宿主细胞有关；抗人类免疫缺陷病毒（HIV）的 T20 肽：国外研究发现HIV-1 gp41 上的 HR2 多肽具有融合抑制活性，并且其中的一个 HR2 多肽（T-20）已于 2003年 3 月通过美国食品和药物检验局（FDA） “快通道”批准，成为第一个阻止 HIV-1 进入细胞的抗艾滋病的多肽药物，其治疗效果良好。乙肝病毒
12、颗粒表面蛋白质为主要抗原成分，包括S 抗原、pre-s1 和 pre-s2，这些抗原成分在病毒侵入细胞过程中有至关重要的作用。对乙肝病毒侵入细胞机制较为一致的看法是：乙肝病毒颗粒的包膜成分直接与细胞膜上相应的受体结合，继而引起病毒包膜与细胞膜融合产生胞饮作用内吞入胞。或者病毒颗粒先与细胞外液中某一中介分子结合，而后病毒与该中介分子的复合体再与膜上其相应的中介分子受体结合，然后通过胞饮作用入胞。目前尚不能确定的正是细胞膜上的受体是什么以及中介分子是什么。Petersen J 在 2008 年的自然生物科技杂志上提出，在设计抗乙肝病毒药物的时候，我们可以设计合成 HBV 大包膜蛋白的衍生物蛋白来起
13、到抑制乙肝病毒进入细胞的过程。2.病毒脱壳。3.病毒遗传物质注入细胞核，形成 HBV 共价闭合环状 DNA (cccDNA)乙型肝炎治疗的最终目标是清除 HBV 复制模版，即 cccDNA。这种 cccDNA 是乙肝病毒复制中重要的中间产物，一旦它在肝细胞核内形成，就具有了高度的稳定性，可长期存在于肝细胞内。不论用什么抗病毒药物，不论细胞内的 DNA 受到多大的抑制，也不论用药的时间有多久，都很难清除这种 cccDNA. 只要肝细胞内有很少量的 cccDNA，当停药后，核内的cccDNA 又可以再次成为病毒复制的“模型” ，继续复制乙肝病毒的 DNA，这也是乙肝很难根治的原因。目前的慢性乙型肝
14、炎抗病毒药物主要是 IFN 和抑制病毒逆转录酶活性的核苷类似物。即便治疗顺利，主要存在于宿主细胞核内的 cccDNA 仍然能够持续的转录翻译出 HBV表面抗原 (HBsAg)，导致疾病的迁延不愈。德国学者设计出能够特异性结合受感染宿主细胞膜表面的 HBsAg 的 s 抗原单链抗体，并同时和细胞裂解作用的 T 细胞结合，从而持续有效的清除含有 cccDNA 的受感染细胞。 这一方法可以特异性地消灭含有 cccDNA 的感染细胞，从而达到根除 HBV 感染的效果，不过目前还有很多问题要解决，其中最大的副作用就是 T 细胞治疗本身带来的肝脏损伤。4.基因组转录和翻译第 4 页 共 7 页HBV 的前
15、基因组 RNA（pgRNA）的转录对于病毒基因的复制有着至关重要的作用，而pgRNA 的形成受 HNF1 和 HNF4 的调控，Quasdorff 以及其同事在 2008 年的细胞微生物学杂志中指出在对受 HBV 感染细胞 5 天的观察发现，加入 HNF1 和 HNF4 小干扰 RNA 的细胞中，pgRNA 及 HBV 病毒量明显减少。德国病毒学家 Hosel M，Rose-John S 和 Protzer U 最新发现白介素 6（IL-6）通过抑制 HNF1 和 HNF4 从而间接抑制了 HBV pgRNA 的形成和HBV 的复制。5.装配广泛应用于 HIV 的蛋白酶抑制剂, IFN/,以及
16、最新的血红素加氧酶-1（HO-1）和 dihydroarylpirimidine(Bay 41-4109)都作用于这个过程。血红素加氧酶-1（HO-1）在乙型肝炎病毒感染中的抗病毒作用以及护肝作用：德国病毒学家 Prozter 在对急性 HBV 感染动物模型一周的观察，发现血红素加氧酶-1 的加入能够显著减轻 HBV 对肝脏的损伤的作用。另外，通过对 HBV 稳定转染肝细胞肿瘤细胞系和能够持续稳定复制 HBV 的转基因小鼠的观察证实HO-1 同时还有显著的抗病毒作用， HO-1 的这一抗病毒作用主要作用于转录后过程，它通过减少 HBV 核心蛋白的稳定性，从而阻止了 HBV cccDNA 的补充
17、。针对 HO-1 的小干扰 RNA 同时证明了这一抗病毒功效取决于 HO-1 的基因表达量。通过这一系列的研究观察，德国学者的认为，HO-1 除了有肝细胞保护作用，更令人振奋的是其显著的抗病毒复制效应 。所以 HO-1完全有可能成为新的抗病毒及减轻乙肝病毒引起急性肝损的选择。而诱导血红素加氧酶-1 生成的 CoPP 能够明显减少 HBV 的复制生成。不过，德国学者通过 8 天的观察，发现在这段时间里，不论是核苷类似物（拉米夫定，阿德福韦酯） 、细胞因子如干扰素还是 HO-1，都只能减少 cccDNA 到相当低的水平，但不能彻底清除受感染细胞核内的 cccDNA。6.复制聚合酶抑制剂，诸如抗疱疹
18、病毒和巨细胞病毒的 DNA 聚合酶，抗 HCV 的 RNA 聚合酶的利巴韦林，抗 HIV 和 HBV 的逆转录酶的抗病毒药物。核苷类似物因其具有抗逆转录酶活性作用，而成为了抗病毒药物，包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等核苷类抗病毒药物。7.出芽抑制出芽过程的抗病毒药物有，抗流感病毒的神经氨酸酶抑制剂。显而易见，作用于 cccDNA 形成后复制周期的抗病毒药物，包括核苷类似物以及细胞因子类药物都只能降低病毒载量，而不可能彻底清除 HBV。真正能够做到彻底清除 HBV 胞内感染的抗病毒药物，只能是那些作用靶点在形成 cccDNA 之前的药物。而在 cccDNA 形成之前的病毒生命周期包括，病毒进
19、入细胞，病毒脱壳并进入受感染细胞核。所以我们可以把抗病毒药物设计靶位点粗分为两部分 cccDNA 形成前过程和 cccDNA 形成后过程。cccDNA 形成前过程应该是我们今后设计发展新型抗乙型肝炎病毒药物的主要方向。（五）HBV 的培养HBV 的组织培养尚未成功。虽然近年来发展了从人胚肝获得的分化肝细胞原代培养、制备半连续人肝细胞系和诊断性肝穿刺培养的成人胚组织的方法，但应用各种肝组织在体外培养 HBV 仍很困难。尽管用各种细胞和器官分离 HBV 的大胆尝试，获得一些“肝炎待定”病毒，但难以使其在组织培养中连续传代，因而还没有一个被公认是 HBV。近来用提取 HBV DNA 进行传染及通过细
20、胞融合来拯救病毒的途径分离 HBV，仍未得到公认的结果。黑猩猩是 HBV 的易感动物。国外用黑猩猩研究 HBV 的发病机理，检测自动免疫、被动免疫的效果以及 HBV 疫苗的安全性。但黑猩猩的来源短缺，难以广泛应用。因此寻找一个有效的实验模型是 HBV 研究的首要任务。人们尝试了很多种动物作为 HBV 的实验动物，如土拔鼠，熊鼠，禽类，松鼠，黑猩猩等，但都没有好的实验效果。近年的研究证明载有 HBV 全基因组第 5 页 共 7 页的转基因小鼠可以作为研究乙肝复制的有效实验动物，并更有可能作为研究 HBV 入侵机制和清除的实验动物。树鼩是一种新的研究 HBV 的实验动物，特别是对 HBV 引起的肝
21、细胞癌的研究。树鼩是非啮齿动物目动物，在进化上与灵长类相近。通过血清法对树鼩和熊鼠对 HBV 的敏感性检测表明树鼩是研究 HBV 和肝细胞癌的有效实验模型。二、HBV 的致病性与免疫性（一）传染源与传播途径乙肝的主要传染源是病人和 HBV 抗原携带者。在潜伏期和急性期，病人血清均有传染性。乙型肺炎的传播非常广泛，据估计 HBsAg 携带者在世界上约有 2 亿。由于他们不显临床症状，而 HBsAg 携带的时间又长（数月至数年） ，故成为传染源的危害性要比患者更大。HBV 的传染性很强，据报道，接种 0.00004ml 含病毒的血液足以使人发生感染。输血或注射是重要的传染途径。外科和口腔手术、针剌
22、、使用公用剃刀、牙刷等物品，皮肤微小操作污染含少量病毒的血液，均可成为传染源。通过呼血吸昆虫传染乙型肝炎亦有报道。近来有人报告在急性乙型肝炎患者和慢性 HBsAg 携带者唾液标本中检测到 HBsAg 及 Dane 颗粒，因此，HBsAg 随唾液经口传播的途径应当重视。孕妇在妊娠后期患急性乙型肝炎，其新生儿容易感染此病。（二）致病机理与免疫性HBV 的致病机理尚未完全明了。鉴于乙肝临床类型可表现为多种多样（如急性肝炎、慢性活动性肝炎、慢性迁延性肝炎、重症肝炎及 HBsAg 无症状携带者） ，因而认为 HBV 的致病作用一般病毒不同。可能不是由于病毒在夺细胞内增殖而直接损害靶细胞，而很可能系通过机
23、体对病毒的免疫反应而引起病变和症状。1特异性抗体：受乙肝病毒感染后，机体可产生三种抗体，抗 HBs、抗 HBc 及抗 HBe。抗 HBs 一般在感染 HBV 后 4 周出现，对人有保护作用。但抗 HBs 仅能作用于细胞外的 HBV，在预防感染上较重要，而在疾病恢复时尚需细胞免疫协同作用。抗 HBc 的出现反映了 HBV 新近感染及正在体内进行增殖，因此，它可用为 HBV 在体内复制的一个指标。抗HBc 与肝中HBcAg 量有关，慢性 HBsAg 携带者抗 HBc 滴度较低，慢肝活动期、肝硬化及肝癌患者则较高。滴度波动与病情呈平行关系，由于抗 HBc 在疾病恢复过程中不仅不升高、反而下降，因此，
24、认为抗 HBc 与抗 HBs 不同，它与保护无关，而与病毒增殖和肝细胞损害有关。抗 Hbe 能使病毒活力降低，可能有保护作用，但机制不一样。2免疫复合物的损伤作用：在乙型肝炎病人血循环中常可测出 HBsAg抗 HBs 的免疫复合物。免疫复合物可引起型变态反应，其中以关节炎和肾炎最为常见。在暴发性肝炎病从血中有时也可同时测 HBsAg抗 HBs，这种病人预后不良，死亡率高。因此，认为免疫复合物可在肝外引起病人的一系列症状。如大量免疫复合物急性沉着于肝内，致毛细血管栓塞，则可能引起急性肝坏死而导致死亡。3细胞介导的免疫反应：目前认为 HBV 是非溶细胞性的，即不会增殖裂解被感染的细胞。因此，机体清
25、除乙肝病毒主要依赖 T 细胞（Tc, T 杀伤细胞）或通过抗体介导的 NK 细胞来杀伤靶细胞，将病毒释放于体液中，以后再经抗体作用。实验研究发现，凡转为慢性肝炎者，一般 T 细胞数及功能较低下。因此，推测可能乙型肝炎病人 T 细胞功能强弱与临床过程的轻重和转归有关。当 T 细胞免疫功能正常，受病毒感染的肝细胞不多时，乙肝病毒很快被细胞免疫配合体液免疫予以清除，这时，由细胞免疫所造成的急性肝细胞损伤可完全恢复。如 T 细胞免疫功能低下，免疫反应不足以完全破坏被病毒感染的肝细胞，或亦不能产生有效的抗 HBs，或即使抗 HBs 却无法作用于细胞内的病毒，持续在肝细胞内的病毒可引起免疫病理反应而导致慢
26、性持续性肝炎。如机体对病毒完全缺乏细胞免疫反应，既不能有效地清除病第 6 页 共 7 页毒，亦不导致免疫病理反应，结果出现 HBsAg 无症状携带症状。如果 T 细胞免疫功能过强，病毒感染的细胞又过多，细胞免疫反应可迅速引起大量肝细胞坏死，临床上表现为暴发性肝炎。但上述学说尚未被完全证实，通过进一步的研究，多数人认为细胞免疫和体液免疫相互配合发挥免疫作用。因此，抗体介导的 NK 细胞作用已日益受到重视，并认为是杀伤靶细胞的重要免疫机制。除上述 T 细胞作用低下外，还有人认为慢性活动性肝炎的发生与 T 细胞抑制性功能低下，Tc 细胞或 NK 细胞的杀伤功能过强有关，从而造成肝细胞持续损伤。4自身
27、免疫反应：HBV 感染肝细胞后，一方面可引起肝细胞表面抗原的改变，暴露出膜上的肝特异蛋白抗原（Liver specific protein：；LSP ） ，另一方面可能因 HBsAg 含有与宿主肝细胞蛋白相同的抗原，从而诱导机体产生对肝细胞膜抗原成份的自身免疫反应。通过研究，发现确有部分乙肝病人存在对 LSP 的特异抗体或细胞免疫反应。一般认为，如病人在病程中出现自身免疫反应，则可加强对肝细胞的损伤而发展成为慢性活动性肝炎。5乙型肝炎与原发性肝癌：近年来，关于乙型肺炎病毒感染与原发性肝癌的发生之间的关系，日益受到重视。国内外资料均提示肝炎患者的肝癌发病率比自然人群高。肝癌病人有 HBV 感染指
28、示者也比自然人群高。Maupas 等就 HBV 与原发性肝癌的密切关系作了以下论证：乙型肝炎流行的区域与原发性肝癌流行率高的地区，在地理上有相关性；在地方性与非地方性区域，男性 HBsAg 慢性携带者中发生原发性肝癌的危险是相对恒定的。在此种人群中，原发性肝癌的年死亡率在 250-500/10 万人。粗略估计全世界 HBsAg 慢性携带者约 1.75 亿，原发性肝癌的年发生率为 35 万例。这就指出与 HBV 相关的原发性肝癌是在全世界人口中较为流行的癌症之一；HBV 感染可先于并经常伴随原发性肝癌的发生；原发性肝癌常发生于与乙型肝炎病毒有关的慢性肝炎或肝硬化的肝；在原发性肝癌患者取出的组织中
29、存在HBV 的特异性 DNA 及抗原；有些原发性肝癌细胞系已能在培养中产生 HBsAg，并已证明 HBV的 DNA 已能整合到这些细胞的基因组中。此外，含有 HBV 相似的生物化学、生物物理特性，它在其宿主可诱发肝硬化及原发性肝癌。但对上述资料解释仍有不同观点：HBV 能引起致癌或促癌作用，须配合其它如遗传、内分泌、免疫与环境因素而导致肝癌；肝癌是与 HBV无关的因素引起，但这些癌细胞可能对 HBV 特别易感，以致持续携带病毒。三、免疫学诊断（一）乙肝抗原与抗体的检查法目前已建立对 HBsAg 、HBcAg 及 HBeAg 及其抗体系统的检测法。以放射免疫法及酶联免疫法及酶联免疫法最为敏感，其
30、次为反向被动血凝及免疫粘附血凝法。免疫扩散与对流电泳法虽不甚敏感，但仍为我国广泛采用。三种抗原体系统中以检测 HBsAg 最为常用。（二）检测乙肝抗原抗体的实际意义1HBsAg：血清中检测到 HBsAg，表示体内感染了 HBV，因而是一种特异性标志。HBsAg阳性见于：急性乙型肝炎的潜伏期或急性期（大多短期阳性） ；HBV 致的慢性肝病、迁延性和慢性活动性肝炎、肝炎后肝硬化或原发性肝癌等。无症状携带者。2抗 HBs：表示曾感染过 HBV 或注射过疫苗，不论临床上有无肝炎症状表现，均已得到恢复，并且对 HBV 有一定的免疫力。3HBcAg 与抗 HBc：由于 HBcAg 主要存在于肝细胞核内，并
31、仅存在于 Dane 颗粒中。因此，对病人血清不能检测 HBcAg，而测抗 HBc。血清内抗 HBc 阳性反映：新近有过 HBV 感染；体内有 HBV 增殖；有助于诊断急性或慢性乙型肝炎，特别是少数病例就诊时已处于急性恢复期早期，HBsAg 已从血中消失，此时血中仅有抗 HBc 存在，因此，对恢复期患者可作病因追索。4HBeAg 和抗 HBe：HBcAg 的存在常表示病人血液有感染性。 第 7 页 共 7 页HBeAg 阳性揭示病人肝脏可能有慢性损害，对预后判断有一定帮助。抗 HBe 阳性对病人可能有一定的保护力。 四、预防与治疗1.药物治疗目前，乙型肝炎治疗上比较肯定的药物为 干扰素。国内外均
32、有报道，经连续大剂量注射 干扰素半年后 HBsAg 转阴的例子。但最近发现，一些转阴后病人在停用干扰素后又转为阳性。其他如胸腺肽、转移因子治疗慢性肝炎虽有报道，但效果欠佳。其他抗 HBV 药物见 HBV 的复制周期及药物作用靶点部分。2.疫苗预防近来，对乙肝疫苗的研究及应用十分活跃。乙肝基因工程（酵母重组 HBsAg）疫苗已大规模投入应用并取得可喜的结果。多肽疫苗、融合蛋白疫苗和基因疫苗的研制方兴未艾。T 细胞表位疫苗：在急性乙型肝炎，CTL 是多克隆和多特异性的，多数病人可识别多个表位。在慢性乙型肝炎则不然；单克隆的 CTL 只对病毒的单一或少数表位，且应答性很弱，因而感染得以持续。以 HB
33、cAg 的 T 细胞表位肽段作为疫苗抗原。在转基因小鼠中证明能诱导特异的 CTL，性质和幅度近似在急性乙型肝炎中所见，故可能对慢性肝炎有治疗作用。灰质炎疫苗用作 T 细胞疫苗载体，构建能表达 HBVCTL 表位的重组灰质炎病毒，插入的外源基因能稳定表达，在小鼠实验中能引起对 HBsAg 的显著的 CTL 应答。DNA 疫苗：DNA 疫苗不仅有预防作用，也提供了终止慢性 HBV 感染的前景。携带 HBV 结构蛋白信息的 DNA 疫苗，可诱导很强的抗原特异、MHC限制、对 HBV 外膜和核壳抗原的CD4+T 细胞应答，优势释放 Thl 型细胞因子；同时诱导很强的 MHC-I 限制的 CD8+应答。 DNA疫苗可启动更有效的抗原提呈途径，增强对外膜蛋白的免疫原性，对慢性 HBV 感染者可望打破其免疫耐受性。相信经过多方努力，控制乙肝的愿望会成为现实。感谢感谢李文辉老师在百忙之中抽出时间和我们组员讨论该课题及他给予我们的悉心指导，感谢组员的积极参与和付出的劳动。
