1、肌松药的发展、作用及应用进展,第二军医大学附属公利医院 郭建荣,内容提要,肌松药的历史肌松药作用机制肌松药的分类肌松药的起效及时效肌松药的代谢和清除临床常用肌松药新非去极化肌松药,箭毒的发现,箭毒的发现,箭毒的花叶和树,箭毒的发现：两个有趣的实验,1811年，英国Bancroft 和 Brodie驴和风箱实验：箭毒引起动物死亡是使呼吸停止1857年，法国生理学家Bernard青蛙实验：箭毒不影响感觉神经系统，不直接作用于肌肉箭毒的可怕结果： 中毒者神志清醒而不能运动，一个不动的身躯静静地死去，而牺牲者始终具有意识，情感和智力一直存在，死亡者经历了最可怕和最悲烈的过程。,箭毒的发现,Bernar
2、d的错误结论：箭毒作用部位是脊髓或脊髓的运动神经根学生Vulpian提出箭毒作用于神经肌肉结合部运动终板1934年，伦敦大学药学院Dale和Bacq揭示箭毒奥秘：箭毒阻断运动神经释放乙酰胆碱，导致肌肉麻痹,箭毒的临床应用,1859年，箭毒用于治疗术后破伤风患者1869年， 箭毒用于治疗癫痫患者1941年，用于治疗肌肉痉挛、士的宁中毒惊厥1942年1月23日，加拿大蒙特利尔Homeopathic医院Griffith 和 Johnson 医生首次将箭毒用于临床麻醉报道25例环丙烷和乙醚麻醉中使用箭毒的经验1943年，Cullen医生报道了131例全麻手术患者，给予右旋筒箭毒碱，麻醉效果满意，确立了
3、箭毒能应用于临床麻醉,其他肌松药的合成与应用,1948年，合成琥珀胆碱1952年，Foldes将琥珀胆碱应用于临床麻醉1947年，合成了加拉碘铵(gallamine) 随后半合成的二甲筒箭毒碱(dimethytubocurarine) 因为明显的心血管系统不良反应，停止临床麻醉应用1967年，Baird和Reid首次将潘库溴铵(pancuronium)用于临床 肌松作用强，无神经节阻滞，无组胺释放 代替箭毒在临床麻醉中广泛使用。,外科手术谱的变化，心血管手术的普及对肌松药的要求1980年，维库溴铵(vecuronium)和哌库溴铵(pipecuronium)1982年，阿曲库铵(artacur
4、ium)独特的Hofmann降解1988年，研制出米库氯铵(mivacurium),1992年用于临床1989年，研制出罗库溴铵(rocuronium),1994年用于临床1991年，杜什溴铵(doxacurium)1994年，研制出顺式阿曲库铵(cisatracurium),1996年用于临床1999年，瑞库溴铵(rapacuronium), 2001年停用,其他肌松药的合成与应用, rapid onset flexible/controllable duration of action no histamine release no drug interactions useful for
5、 all groups of patients, including those with renal or hepatic impairment, or enzyme deficiency low cost, easy storage, easy administration.,Properties of the ideal muscle relaxant,Two approaches towards idea muscle relaxant,To find,Better NMBAs,Better reversal agents,GW280430AG-1-64TAAC3SZ1677,Suga
6、mmadex,肌松作用的机制,部位: 神经肌肉接头处或横纹肌运动终板受体: 突触后受体: 肌纤维兴奋与收缩 突触前受体: 参与运动神经的刺激 其它部位受体: 心脏与植物神经系统 与不良反应有关,神经肌肉接头,接头后膜受体,竞争性阻滞作用,非去极化肌松药的阻滞作用与乙酰胆碱竞争受体, 剂量依赖受体构型不改变, 离子通道不开放可逆的动态结合, 不利于乙酰胆碱可为抗胆碱酯酶逆转逆转后, 肌松药残留在N-M-J处,竞争性阻滞作用,去极化肌松药的阻滞作用类似Ach的作用不为胆碱酯酶分解终板膜持续去极化(化学兴奋膜)邻近肌纤维膜Na+通道先开放后失活其余肌纤维膜处于静息状态眼外肌除外,非竞争性阻滞作用,1
7、)离子通道阻滞概念关闭型离子通道阻滞, 有待研究开放型离子通道阻滞 eg: 潘库溴铵阻滞离子通道浓度明显高于其与受体竞争的浓度 加拉碘铵, 阿曲库铵, 琥珀胆碱等均有阻滞离子通道作用 维库溴铵阻滞离子通道几乎没有,2)受体脱敏感阻滞接头后膜受体的敏感性下降受体与激动剂亲合力增加, 解离延缓具有正常功能的受体减少降低神经肌肉兴奋的传递增强非去极化肌松药的阻滞作用,非竞争性阻滞作用,3)相阻滞概念原因不明, 可能包括:受体脱敏感阻滞离子通道阻滞对接头前膜受体的作用后膜邻近肌纤维膜内外离子失衡,非竞争性阻滞作用,肌松药的分类,阻滞性质: 去极化, 非去极化作用时效: 超短时效, 短时效 中时效, 长
8、时效化学结构: 琥珀胆碱 甾类 苄异喹啉类,接头前膜烟碱样受体,到目前为止还仅仅是一种假设60年代初,Koelle等首先提出生理作用: 正反馈机制 Ach + 接头前膜受体: 促进Ach的转运和释放, 满足肌纤维对高频刺激的反应 非去极化肌松药+接头前膜受体: 影响正反馈机制, Ach转运和释放减缓, 阻滞程度增加, 肌张力降低,起效时间,概念影响因素 药物效能: 反比 药物剂量: 正比 注约速度: 正比 病人循环功能等,作用时效,临床作用时间(Dur25): Th25%恢复药理学作用时间(Dur90):Th90%恢复TOF比值70: T4 / T170%恢复恢复指数: T125%恢复T175
9、%恢复,肌松药的代谢和清除途径,肌松药 时效 代谢 清除 肾脏 肝脏琥珀胆碱 超短 血浆胆碱酯酶 70%阿曲库铵 中 霍夫曼及酯水解 1040% 无顺式阿曲库铵 中 霍夫曼及酯水解 16%,肌松药的代谢和清除途径,肌松药 时效 代谢 清除 肾脏 肝脏筒箭毒碱 长 无 80% 20%双甲基筒箭毒 长 无 98% 90% 90% 10%,肾功能衰竭抑制肾脏清除药物 降低血浆酶的活性 或其代谢产物 影响药物的代谢清除半衰期延长肌松药作用时间延长,正常与肾衰患者肌松药药代学参数,肌松药 血浆清除率 分布容积 清除半衰期 (ml/kg/min) (ml/kg) (min) 正常 肾衰 正常 肾衰 正常
10、肾衰三碘季酚铵 1.2 0.24* 240 280 132 750*双甲基筒箭毒 1.2 0.4* 472 353 300 684*筒箭毒碱 2.4 1.5 250 250 84 132潘库溴铵 74 20* 148 236* 97 475* 哌库溴铵 2.4 1.6* 309 442* 137 263*杜什溴铵 2.7 1.2* 220 270 99 221*维库溴铵 3.2 2.6 510 471 117 149罗库溴铵 2.9 2.9 207 264 71 97阿曲库铵 6.1 6.7 182 224 21 24顺式阿曲库铵 293 254 4520 4650 30 34.2 米库氯铵
11、3.8 2.4* 227 244 68 80,临床麻醉中常用的肌松药,理想肌松药的要求,作用机理为非去极化阻滞起效快、时效短恢复迅速无蓄积作用无心血管不良反应无组胺释放作用能被抗胆碱酯酶药逆转高效能代谢产物无药理活性,琥珀胆碱(Succinylcholine),优点: 起效快, 作用时间短缺点: 肌颤, 肌肉疼痛, 咬肌痉挛 升高眼内压和胃内压 作用时间延长 高钾和心脏停搏 恶性高热 过敏性休克 第二个剂量引起心动过缓,潘库溴铵(Pancuronium),双季铵长时效甾类ED95: 0.05mg/kg 起效: 35min, 临床时效: 7080min主要经肝肾代谢和清除反复给药或连续输注有蓄积
12、作用轻度解迷走及儿茶酚胺释放作用,哌库溴铵(Pipecuronium),长时效甾类强度约11.5倍于潘库溴铵ED95: 0.045mg/kg起效时间3.5min, 临床时效70110min主要以原型经肾脏排出,少量经胆汁无心血管反应及组胺释放,维库溴铵(Vecuronium),单季铵中时效ED95: 0.040.05mg/kg起效23min, 临床时效2540min以原型或代谢产物经肝肾清除3-羟衍生物具有肌松效应长时间应用有蓄积作用无心血管反应及组胺释放,罗库溴铵(Rocuronium),中时效甾类ED95: 0.3mg/kg起效6090s, 临床时效2540min主要经肝胆清除,少量经肾脏
13、轻微解迷走作用无组胺释放,阿曲库铵(Atracurium),中时效苄异喹啉类含10个同分异构体ED95: 0.230.25mg/kg起效3min, 临床时效2540minHofmann降解及非特性酯酶水解对肝肾功能依赖小有组胺释放作用N-四氢甲罂粟碱兴奋中枢,阿曲库铵的代谢途径 阿曲库铵 霍夫曼 酯水解 四元酸 四元单丙烯酸盐 N-甲基罂粟碱 四元醇,米库氯铵(Mivacurium),短时效双苄异喹啉类含3个立体异构体ED95: 0.08mg/kg起效23min, 临床时效1520min血浆胆碱酯酶水解,无肝肾依赖有组胺释放作用,多库氯铵(Doxacurium),长时效双苄异喹啉类效能最强,E
14、D95:0.0250.03mg/kg起效1014min,临床时效90120min主要以原型经肾脏清除无心血管反应及组按释放作用,新非去极化肌松药,顺式阿曲库铵(Cisatracurium),商品名:赛肌宁(Nimbex)化学名称: (1R,2R)-2-2五亚甲双(氧碳基乙烯)- (1,2,3,4-四氢 6,7-二甲基-1-藜芦基苄异喹啉)二苯磺酸盐分子式: C65H82N2O18S2分子量: 1243.49阿曲库铵的十种同分异构体之一(约占15%),顺式阿曲库铵剂量-反应曲线,3,4,5,6,7,1.2,1.3,1.4,1.5,1.6,1.7,1.8,Log Dose(ug/kg),Probi
15、t,顺式阿曲库铵的有效剂量(mg/kg),-,阿曲库铵 顺式阿曲库铵 研究 文献 研究 文献ED95(mg/kg) 0.247 0.21-0.26 0.056 0.047-0.053起效(min) 56 45 89 78,各组肌松药的肌松效应(xs) 组别 剂量 T1最大阻滞 起效时间 气管插管条件 (mg/kg) (%) (min) 优 良 中 差Cis I 0.1 98.21.9 5.11.3 5 2 1 0Cis II 0.2 99.52.3 2.81.0*# 7 1 0 0Cis 0.4 100 1.60.4 *# 8 0 0 0Atc 0.5 98.72.6 4.61.2 6 1 1
16、 0*p0.05(Cis II组,Cis组与CisI组相比)# P0.05(Cis II组,Cis组与Atc组相比)P0.05）,各组注药前后HR的变化 各组注药后2min、5min的HR与注药前相比 无显著差异（p0.05）,顺式阿曲库铵在两组患者中的肌松效应,顺式阿曲库铵的优缺点,无剂量依赖的组胺释放,血流动力学稳定主要经霍夫曼途径降解,对脏器功能依赖小肌松效能强, 约是阿曲库铵的3倍代谢产物N-甲基罂粟碱是阿曲库铵的1/10应用范围广,适于肝肾功能异常等特殊患者起效时间较长,瑞库溴铵(Rapacuronium),短时效甾类效能低,ED95: 1.5mg/kg起效快60s, 临床时效152
17、5min主要经肝脏代谢和清除代谢产物ORG9488有肌松效应有解迷走神经作用,新肌松药进展,1. GW280430A (Gantacurium chloride),不对称四氢异喹啉氯延胡索酸盐,新肌松药进展,相关动物研究：Boros等在猕猴中进行一系列双或混合四氢异喹啉氯延胡索酸盐的研究，其效价与起效速度仍呈负相关。Heerdt等的研究表明，在狗中GW280430A的ED95为0.0640.01mg/kg,且没有发现直接心肌抑制，肺血管收缩以及支气管痉挛等表现，直至25ED95时才出现心肺血管变化。许多动物研究证明，GW280430A起效快、时效短,临床研究进展,新肌松药进展,剂量1ED95(
18、0.19mg/kg)时的起效与恢复(单次颤搐抑制),其他肌松药的合成与应用,剂量3ED95( (0.57mg/kg)的起效与恢复(单次颤搐抑制) 最大效应为100NMB；峰值效应：55s，5恢复：4.5min；TOF90：10.5min,新肌松药进展,不同剂量的gantacurium的起效时间,gantacurium Vs 琥珀胆碱的拇内收肌肌肉神经阻滞的比较,新肌松药进展,gantacurium Vs 琥珀胆碱的喉内收肌群肌肉神经阻滞的比较,新肌松药进展,gantacurium自主恢复,新肌松药进展,新肌松药进展,gantacurium5min后最大MAP与心率变化的病例,新肌松药进展,ga
19、ntacurium与米库氯铵的血流动力学效应比较,新肌松药进展,不同剂量Gantacurium引起的不良反应,2. G-1-64托品二酯衍生物中的一种双四价铵盐,新肌松药进展,新肌松药进展,Gyermek在研究一系列托品二酯衍生物时，发现效价最高的药物，与双四价铵盐氮原子相连的碳链最长，其肌松起效也最快；动物实验显示G-1-64的起效明显快于阿曲库铵和米库氯铵，3ED95的G-1-64在鼠、兔、猫、雪貂、猪和猴的实验中均在2min内达到8090的肌颤搐阻滞。该药还未在人类中进行研究，但其起效速度(0.9-2.1 min)可能与瑞库溴铵、罗库溴铵相近，而维持时间(5-12 min)可能与瑞库溴铵
20、相近，比罗库溴铵更短。G-1-64不良反应较小，它存在一定程度的迷走神经阻滞作用，而心血管改变和神经节阻滞提示有组胺释放可能。 但凭借良好的肌松阻滞特性和轻微的不良反应，G-1-64及其衍生物具有不可估量的潜在临床价值。,新肌松药进展,3.TAAC3较G-1-64更有临床应用前景的托品二酯衍生物,目前已经进入临床试验阶段Gyermek等对鼠、兔、豚鼠、猫、猪、狗和猴进行了TAAC3与罗库溴铵在效价、起效速度、副作用等方面的比较研究。发现根据动物种类不同，其ED95为90425g/kg，起效时间更快，为0.81.0min，恢复指数更短，为0.6-1.1min，维持时间也更短，为1.8-3.5mi
21、n。在猫和狗的实验中其起效甚至能和琥珀胆碱媲美。1ED50的TAAC3无心脏迷走神经阻滞作用，但是更大剂量能使鼠、豚鼠、猫特别是猪出现轻度心率加快、血压升高。另有报道510ED90的TAAC3使狗产生了明显血压下降，但与组胺释放无关。,新肌松药进展,新肌松药进展,4 . SZ1677,1-(3alpha-hydroxy-17beta-acetyloxy)-2beta-(1.4-dioxa-8-azaspiro-4,5-dec-8-yl)-(5alpha-androstane-16beta-yl)-1-(2-propenyl) pyrrolidinium bromide1-3-羟基-17-乙酰基
22、-2-(1,4-环氧乙烷-8-azaspiro4,5dec-8-yl)-5-甾烷-16-il -1-(2-丙烯基)四氢化吡咯溴化物,SZ1677结构与罗库溴铵相似,新肌松药进展,SZ1677起效快，无蓄积，无明显不良反应；不引起血压下降、心动过速8ED90无明显迷走神经阻滞效应，在产生良好神经肌肉阻滞和心血管副作用之间有很大的安全剂量范围不同于其他许多肌松药，SZ1677对人体心房组织没有类阿托品样效应目前临床前研究表明SZ1677比现有肌松药，包括瑞库溴铵在许多方面更有临床优势。,新型拮抗药,环糊精（Sugammadex，Org25969 ）一种经修饰的环糊精，合成性环糊精为基质的宿主的分子
23、呈水溶性，亲脂核心和亲水外端亲脂内心环糊精包裹外来分子如罗库溴铵形成宿主外来分子融和复合物,新型拮抗药,Sugammadex分子结构的孔径深度正适合包裹罗库溴铵的四个疏水甾体环，罗库溴铵的正四价氮和Sugammadex的负价羧基形成静电反应，以1:1形成稳定紧密复合物阻碍甾体类肌松药神经肌接头处的功能,新型拮抗药,抗胆碱酯酶药作用机制(间接),Sugammadex作用机制(直接),sugammadex快速拮抗甾类非去极化肌松药 瑞库溴铵、罗库溴铵、潘库溴铵、维罗库溴铵的T1在1min内恢复到基础值的90%，其中拮抗瑞库溴铵、罗库溴铵比拮抗潘库溴铵、维罗库溴铵效果好，即罗库溴铵 维库溴铵 潘库溴铵 Sugammadex对阿曲库铵和米库氯铵等非甾类非去极化肌松药和琥珀胆碱几乎没有作用罗库溴铵和维库溴铵无法再次产生阻滞作用，且其剂量也无法预测,
