1、万珂在特殊人群的应用及安全性管理,内 容 概 要,万珂在MM患者特殊人群中的应用肾功能不全MM患者肝功能不全MM患者心功能不全MM患者伴有糖尿病的MM患者万珂的安全性管理周围神经病变的特点、处理和预防消化道不良事件的处理,多种原因导致多发性骨髓瘤患者肾功能受损,肾功能受损,轻链沉淀,高钙血症高钙尿症,淀粉样变性轻链蛋白尿,间质性肾炎,多尿脱水肾前氮质血症,肾病综合症,溶瘤综合征,高尿酸症急性尿酸性肾病,郝希山等，简明肿瘤学 2001;764.,万珂在肾功不全患者中的药代学研究,肾功能不全患者药代动力学研究在2006 ASCO会议上的报告研究设计：51名成人癌症（包括MM、NHL和其他癌症）患者
2、，按肌酐清除率分五组,Mulkerin D, et al. ASCO 2006, abstract # 2032,万珂在肾功不全患者中的药代学研究,结论：万珂清除率不受肾功能影响；总体毒性反应为轻度，肾功能受损患者对万珂耐受性良好；肌酐清除率在20ml/min 之上的患者可接受万珂1.3mg/m2的剂量,Mulkerin D, et al. ASCO 2006, abstract # 2032,万珂应用于肾功不全MM患者APEX亚组分析,在所有亚组中，万珂比地塞米松疗效更佳AE发生率、停药比例、由于AE减量的比例在所有亚组是相似的,San Miguel et al. IMW 2007 (abs
3、tract PO-1114),万珂用于肾功不全MM患者的疗效和安全性,Jagannath et al. Cancer 2005;103:1195200,按照肌酐清除率的分组情况,肾功正常的患者与肾功受损患者的毒性反应相似平均血清肌酐似乎不受万珂的影响血中测定的蛋白酶体活性不受肾功能影响肾功不全患者的缓解率（31）与总体患者（36）相当,三个分组的3级以上不良事件发生率比较,设计 美国5个肿瘤中心的回顾性病例分析样本 24个重度肾衰正在接受或计划接受透析的MM患者肾衰的病因：MM进展 (n = 14), 急性肾衰 (n = 4), 其他原因 (n = 6) 治疗 万珂1.3 mg/m2 单药或联
4、合，在血液透析之前 (n = 2), 腹膜透析之中* (n = 1) 或血液透析之后 (n = 19) 应用,*在腹膜透析之中，其他病例是血液透析,Chanan-Khan, et al. Blood 2007; 109(6); 2604-2606,万珂应用于肾衰透析患者的疗效和安全性,疗效ORR：78% (14/18); CR + nCR：33%; 中位DOR：12.5 月 (范围 2.5-20+)2个CR的患者能够停止透析，1个CR的患者减少了对透析的需要安全性不良事件轻到中度，并且可控制严重不良反应很少，1例3级PN,Chanan-Khan, et al. Blood 2007; 109(
5、6); 2604-2606,万珂应用于肾衰透析患者的疗效和安全性,某些药物根据内生肌酐清除率调整剂量,（1）Cockcroft公式Ccr(140-年龄)体重(kg)/72Scr(mg/dl)女性按计算结果0.85 *1mg/dl=88.402mol/L （2）Durate公式：该公式与实测Ccr相关性较好，且不需测体重，更适合于危重病人。Ccr109.8/Scr(mg/dl)-1.8(男)Ccr77.65/Scr(mg/dl)+2.2(女) （3）24h内生肌酐清除率=尿肌酐浓度(mol/L)24h尿量(L)/血浆肌酐浓度(mol/L),治疗中可能引起肾功损害的因素,多发性骨髓瘤进展药物的肾毒
6、性溶瘤综合征：重在预防脱水：腹泻、大汗等,万珂在肾功不全MM患者中应用的小结,药代：万珂清除率与肾功能无关安全性：万珂应用于肾功不全MM患者的不良事件发生率与肾功正常MM患者相似疗效：肾功不全MM患者缓解率与总体MM患者相当万珂用量：肌酐清除率在20ml/min之上的患者不需调整剂量联合用药剂量：可能需要根据内生肌酐清除率进行调整透析患者应用时机：非透析日或透析前后至少间隔2小时治疗中预防因疾病进展、溶瘤综合症、腹泻或大汗脱水等因素导致的肾功损害。,万珂在肝功能受损患者中的研究和应用,万珂主要通过肝酶代谢，在肝功损害患者体内的清除率可能下降；如果患者谷丙转氨酶高于正常值上限的2.53倍，暂不使
7、用万珂治疗；肝炎患者应用时应检测肝功能，根据病毒拷贝数，决定是否用拉米夫定；肝功能不全患者药代动力学研究NCI 6432在进行中。,Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.,说明书：观察到患有心脏疾病或危险的患者发生急性充血性心衰或恶化。此类患者应密切监测。建议对患者的心功能评定分级（纽约心脏学会心功能分级(NYHA)），综合考虑患者的状态（可请心脏科大夫会诊）。严重心律失常和心功能减退的患者，应谨慎使用。,Chanan-Khan, et al. Blood 2007; 109(6); 2604-2606,心功能不全MM患者的应用,说明书：在临床试验中，有
8、糖尿病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报道。密切检测口服抗糖尿病患者的血糖水平，注意调节抗糖尿病药的剂量。治疗方案的选择和联合用药（如：Dex）剂量的调整。,Chanan-Khan, et al. Blood 2007; 109(6); 2604-2606,伴有糖尿病MM患者的应用,内 容 概 要,万珂在MM患者特殊人群中的应用肾功能不全MM患者肝功能不全MM患者心功能不全MM患者伴有糖尿病的MM患者万珂的安全性管理周围神经病变的特点、处理和预防消化道不良事件的处理,1. Ropper AH et al. N Engl J Med. 1998;338:1601. 2. Mileshki
9、n L et al. Blood. 2003;102:69.3. Singhal S, et al. N Engl J Med 1999;341:1565.,4. Pak PL. Electromyogr Clin Neurophysiol .1999;39:323. 5. Paraplatin Prescribing Information 2001. 6. Pace A et al. J Clin Oncol. 2003;21:927.,MM患者的周围神经病变特点,多发性骨髓瘤病人的PN发生率高，原因：疾病相关（大约33%患者）1 治疗相关,类型： 轴突型 感觉运动 或 感觉性 与万珂相关
10、的PN绝大多数是感觉神经性 足部 手部， 感觉异常， 烧灼感， 感觉迟钝， 麻木感,剂量调整方案有利于降低严重PN发生率,PN 期临床（n=256) 期临床（n=331) 总发生率 35% 373* 级 13% 74* 级 80% 69%,Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004. 1.3 mg/m2 dose populationRichardson et al. EHA 2004; Abstract 368.,期临床试验中， 由于对PN的处理采用了剂量调整方案，3级PN发生率明显低于期临床,万珂治疗相关PN出现的时间,San Miguel J, et a
11、l. ASH 2005, abstract #366,PN与累积剂量有关；PN累积发生率在第56个周期时达到平台,万珂：PN的可逆性 ( III 期临床）,PN 的可逆性PN 在大多数病人是可逆的: 2级 PN 的患者中64% (58/91) 恢复到基线水平（55）或改善（9）中位改善或复原时间为判定周围神经病变后110 天中位改善或复原时间为最后一次使用万珂后47 天,San Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #366,及时评估，有利于PN的管理,Anderson KC, et al. ASCO 2006, abstract # 7504,评估时机基线时
12、每个疗程结束后治疗中若PN进展评估方法神经系统检查FACT/GOG-Ntx问卷（癌症治疗功能评估/妇科肿瘤组神经毒性问卷）,PN的处理：剂量调整方案,正确的评估和药物剂量调整，有效控制PN，有利于患者继续治疗,Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.,神经营养药物：VitB族、叶酸、谷氨酰胺；精神科用药（抗癫痫、抗焦虑、抗抑郁类） ：卡马西平（得理多）；加巴喷丁（Gabapentin）；舍曲林等用于治疗神经痛；静脉注射丙种球蛋白用于预防PN：新加坡国立医疗中心每次应用万珂前4小时，静脉应用丙种球蛋白12g，共治疗复发MM 9例，无1例出现PN。麻醉止痛药：
13、芬太尼；止痛贴剂；解热镇痛药：慎用。,PN的探索性药物干预,与万珂相关的PN小结,病变类型和发生率绝大多数是感觉神经性PN3级以上PN发生率 10%（ III 期临床）与累积剂量相关，第56个周期达到平台可逆性大部分患者可逆中位恢复时间为最后一次万珂给药后47天可控制采用剂量调整方案后，可有效控制PN进展，使病人继续治疗药物干预方案在探索中,消化道不良事件的处理,腹泻：发生率1/2级：43；3/4级：8处理：思密达、易蒙停（排除感染）等便秘、肠麻痹、肠梗阻：发生率1/2级：40；3/4级：2处理：便秘通便，有时便秘是肠麻痹的表现；肠梗阻外科手术干预本张幻灯片请您补充内容，您的处理经验。,Thank You!,
