1、收稿日期：2013-02-15 2011 年美国肝病学会临床指南：基因 1 型慢性丙型肝炎病毒感染最新治疗张启迪，陆伦根（上海交通大学附属第一人民医院 消化科，上海 200080） 关键词：肝炎病毒属；指南；美国中图分类号：R512.63 文献标志码：BAn Update on Treatment of Genotype 1 Chronic Hepatitis C Virus Infection: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver DiseasesZHANG Qidi，LU Lu
2、ngen.(Department of Gastroenterology,Shanghai First Peoples Hospital,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200080,China)Key words: hepacivirus; guidebooks; United States美国肝病学会(American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD)发布此临床指南，美国传染病协会、美国胃肠病学协会和国立病毒性肝炎协会支持此指南。序文推荐提供制定指南的数据资料，依据如下：(1)
3、正式综述和近年出版的文献分析 (MEDLINE 检索至 2011 年 6 月) ；(2)美国医师学院的健康评估与制定实践指南手册；(3) AASLD 和美国胃肠病协会临床实践指南及其声明政策； (4)作者关于丙型肝炎治疗的经验。本文推荐诊断，治疗和预防方面的首选方法供临床医生使用。所有患者遵循一致的治疗，但与标准治疗相比，应该倾向于更加灵活。具体的推荐依据相关的发表资料。为了更全面地描述支持推荐的证据质量，AASLD 实践指南委员会需要对每一项推荐的证据分类(反映益处和风险)与分级( 评估强度和可靠性)(见表 1，取自美国心脏病学会和美国心脏协会的实践指南)。表 1 推荐的分级系统类别 说明类
4、别 1 某一诊断评估策略或治疗是有益、有用或有效的证据和 /或共识类别 2 某一诊断评估策略或治疗的有效性存在证据的冲突和/ 或意见的分歧类别 2a 证据和/ 或建议倾向于有效类别 2b 证据和/ 或意见的有效性不完善类别 3 证据和/或共识倾向于某一诊断评估或治疗无效，有时还可能有害证据级别 说明级别 A 多项来源于随机对照试验或是 meta 分析的证据级别 B 单个随机对照试验或是非随机研究来源的数据级别 C 专家意见、案例研究或是标准治疗引言慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染患者的治疗标准为应用聚乙二醇干扰素(peginterferon, PEG-IFN)和利巴韦林(ribavirin, R
5、BV)。HCV 基因 1, 4, 5, 6 型给予 48 周，HCV 基因 2, 3 型给予 24 周，持续病毒学应答(sustained virologic response, SVR)率在基因 1 型为 40%50%，在基因 2 和 3 型为 80%或更高。一旦获得， SVR 与长期 HCV 感染清除相关，可认为是病毒“治愈” ，同时发病率和病死率也可改善。自从最近更新的慢性丙型肝炎(CHC)治疗指南改变了基因 1 型慢性 HCV 感染的最佳治疗方案后，有两个重要的进展：直接抗病毒药物（DAA）的开发和鉴别出若干与 HCV 感染自发和治疗诱导清除相关的单核苷酸多态性。虽然 PEG-IFN
6、和 RBV 仍是抗病毒治疗的重要药物，但 DAA 可使很多基因 1 型慢性HCV 感染者 SVR 率大大改善，减少疗程。虽然目前数据有限，但先前的治疗指南需要修订。本指南综述了目前基因 1 型慢性 HCV 感染的最佳治疗方案，但这不能解决患者选择治疗的优先方案和特殊患者的治疗。直接抗病毒药物病毒生命周期的许多步骤提供多个潜在的药理学靶点。当前至少有 5 种不同的药物类开发用于 CHC 的治疗。但仅 HCV 非结构蛋白 3/4A(nonstructural protein 3/4A, NS3/4A)丝氨酸蛋白酶抑制剂被美国食品药品管理局(FDA)批准。蛋白酶抑制剂RNA 复制和病毒组装需要 NS
7、3/4A 丝氨酸蛋白酶。博赛泼维(boceprevir, BOC)和特拉普韦(Telaprevir, TVR)为两种 NS3/4A 丝氨酸蛋白酶抑制剂，显著地抑制 基因 1 型 HCV 的复制，提高初治和复治患者 SVR 率。II 期试验显示 TVR 也可很好地抑制基因 2 型 HCV 感染，但对基因 3 型无效。有限的资料显示 BOC 既可抑制 2 型也可抑制 3 型 HCV 感染，然而，这两个药物都不能单独用于基因 2 和 3 型 HCV 感染，单用任何蛋白酶抑制剂都可致选择性耐药变异，导致抗病毒失败。联合蛋白酶抑制剂和 PEG-IFN 和 RBV 可限制选择性耐药变异，提高抗病毒应答。初
8、治患者博赛泼维SPRINTII 期试验评估了 BOC 治疗黑人和白人初治患者。黑人患者数量较少，可能不能足够评估这类患者对药物的真实反应。所有患者均先用 PEG-IFN 和 RBV 治疗 4 周，随后随机分别给予以下治疗：(1)如果治疗 8 周( 三联治疗 4 周) 时，HCV RNA 水平检测不到(定义为 80%。12 周组和 8 周组有严重纤维化的患者 SVR 率分别为 62%和 53%，如果患者获得扩大的快速病毒学应答，则 SVR 率可大于 80%。12 周组中，病毒载量(800 000 或100 IU/ml 或 24 周仍可检测到，则应停止所有药物 (Class 2a, Level B
9、)。6、推荐先予 TVR 750 mg(每日三次，随餐服用 )联合 PEG-IFN 和 RBV 12 周，再予PEG-IFN 和 RBV 1236 周 (Class 1, Level A)。7、无肝硬化的患者，如果 TVR、 PEG-IFN 和 RBV 治疗 4 周和 12 周时 HCV RNA 未检出，则可缩短疗程，为 24 周 (Class 2a, Level A)。8、肝硬化患者应予 BOC 或 TVR 联合 PEG-IFN 和 RBV 治疗 48 周 (Class 2b, Level B)。9、特拉普韦、 PEG-IFN 和 RBV 治疗，如果 HCV RNA 水平 4 或 12 周时
10、 1,000 IU/ml 或 24 周时仍可检测到，则应停药 (Class 2a, Level B)。复治患者三类治疗失败的 CHC 患者。无应答患者：治疗 12 周 HCV RNA 水平下降2 个 log IU/ml，但治疗 24 周时仍可检测到；复发患者：治疗期间 HCV RNA 未检出，但治疗结束后又再次出现。III 期试验对这 3 类复治患者行 BOC 或 TVR 联合 PEG-IFN 和 RBV 治疗。BOC 组方案为 4 周 PEG-IFN 和 RBV 诱导治疗后，对比应答指导治疗(BOC 联合 PEG-IFN 和 RBV 治疗 32 周；如果治疗 8 周后 HCV RNA 仍可检
11、测到，再给予 12 周标准治疗 )、44 周固定疗程的三联治疗(共 48 周 )和标准治疗。TVR 组方案分为三组：(1) 患者接受三联治疗 12 周，再予标准治疗 36 周；(2)患者予标准治疗诱导治疗 4 周，再予三联治疗 12 周，最后再接受标准治疗 32周；(3) 标准治疗 48 周。这两项研究均显示三联治疗的患者 SVR 率显著高于标准治疗的患者。BOC 研究 (应答试验 2)，接受三联治疗的 2 组患者 SVR 率分别为 66%和 59%，而标准治疗组仅为 21%。接受三联治疗的复发患者的 SVR 率( 分别为 75%和 69%)高于部分应答者(分别为 52%和 40%)，而标准治
12、疗复发患者和部分应答者 SVR 率分别为 29%和 7%。这项实验未包含无应答患者(表 3 和图 5)。相似地，TVR 研究中，包含 TVR 三联治疗组的SVR 率分别为 64%和 66%(复发患者为 83和 88，部分应答患者 59和 54，无应答患者 29和 33)，而标准治疗仅为 17%(复发患者为 24%，部分应答患者 15%，无应答患者 5%)(图 6)。BOC 和 TVR 实验都显示三联治疗的反应与先前 PEG-IFN 和 RBV 治疗的结果有关，因此，询问先前治疗的反应很重要。BOC 实验显示，复发者 SVR 率高于部分应答患者。TVR 研究显示 SVR 率复发者 部分应答患者无
13、应答患者 (表 3 和图 6)。图 5 基因 1 型慢性 HCV 感染复治患者总体、复发和部分应答患者 SVR 率：BOC 联合 PEG-IFN 和RBV 对比标准治疗。所有患者先予 PEG-IFN 和 RBV 治疗 4 周，随后随机分为三组：(1) 44 周固定时间的三联治疗；(2) 如果治疗 8 和 12 周后 HCV RNA 仍未检测到，则 BOC 联合 PEG-IFN 和 RBV 治疗 32 周；如果治疗 8 周后 HCV RNA 仍可检测到，但 12 周时已检测不到，三联治疗至 32 周停止，随后再予 12 周标准治疗(共 48 周)；(3) PEG-IFN 和 RBV 治疗 48
14、周为标准组图 6 基因 1 型慢性 HCV 感染复治患者总体、复发、部分应答和无应答患者 SVR 率。T12PR48：TVR联合 PEG-IFN 和 RBV 治疗 12 周后予标准治疗 36 周；LIT12PR48 ：患者予标准引入治疗 4 周，再予三联治疗 12 周，最后再接受 SOC 治疗 32 周；SOC 组为 PEG-IFN 和 RBV 治疗 48 周表 3 蛋白酶抑制剂联合 PEG-IFN 和 RBV 治疗复治患者的对比变量 博赛泼维(BOC) 特拉普韦(TVR)研究设计 RCT RCT4 周 PEG-IFN/RBV 引入治疗 有 有/无三联治疗疗程 联合 PEG-IFN 和 RBV
15、 32 或 44 周 12 周三联治疗后，予 36 周 PEG-IFN 和 RBV应答指导治疗(RGT) 是 否可接受 RGT 的患者 (%) 46 无先前对 PEG-IFN/RBV 治疗(%)有反应的患者 复发患者 64 53部分应答患者 36 19无应答患者 无 28SVR (%)复发患者 BOC/PR48：75 T12/PR48：83BOC/RGT：69 LI-T12/PR48：88PR48:：29 PR48：24部分应答患者 BOC/PR48：52 T12/PR48：59BOC/RGT：40 LI-T12/PR48：54PR48：7 PR48：15无应答患者 无 T12/PR48：29
16、LI-T12/PR48：33PR48：5复发(%) 1215 无复发患者 无 T12/PR48：7LI-T12/PR48：7PR48：65部分应答患者 无 T12/PR48：21LI-T12/PR48：25PR48：0无应答患者 无 T12/PR48：27LI-T12/PR48：25PR48：60不良反应停药(%) 812 无SAE (%) 1014 1115三联治疗组更常见的不良反应 贫血、味觉障碍 皮疹、贫血、瘙痒、恶心、腹泻注：BOC/PR48：4 周 PEG-IFN 和 RBV 引入治疗后，再予 4 周固定时间的三联治疗； LI-T12PR48：患者予标准引入治疗 4 周，再予三联治疗
17、 12 周，最后再接受标准治疗 32 周；PR：PEG-IFN 联合RBV；PR48：PEG-IFN 联合 RBV 治疗 48 周；RCT：随机对照试验； RGT：应答指导治疗；SOC：标准治疗；T8PR：8 周 TVR 联合 PPEG-IFN、RBV 治疗；T12PR：12 周 TVR 联合 PEG-IFN、RBV 治疗；T12PR48：TVR 联合 PEG-IFN 和 RBV 治疗 12 周后予标准治疗 36 周。BOC 组方案为 4 周 PEG-IFN 和RBV 引入治疗后，对比应答指导治疗(BOC 联合 PEG-IFN 和 RBV 治疗 32 周；如果治疗 8 周后 HCV RNA仍可
18、检测到，再给予 12 周标准治疗)、44 周固定时间的三联治疗( 共 48 周)和标准治疗。TRV 预实验包括引入治疗组，但 FDA 批准的方案不包括引入治疗方案。TVR 联合 PEG-IFN 和 RBV 对比标准治疗。因此，确定患者复治的方案应考虑其先前对 PEG-IFN 和 RBV 的反应和先前治疗失败的原因( 如药物剂量不足或副作用 )。复发和部分应答患者用含蛋白酶抑制剂的三联药物复治后，SVR 率较高，所以应考虑复治。无应答患者是否治疗应个体化，尤其是肝硬化患者，因为 TVR 试验显示不到 1/3 的无应答患者获得 SVR；而 BOC 组未包括无应答患者。此外，大多数无应答患者可出现抗
19、病毒药物耐药。然而，FDA 表示 BOC 可用于无应答患者，但考虑到缺乏确切的 III 期临床试验资料，所以 BOC 用于无应答患者仍需谨慎，直到有进一步的研究支持。同样，任何可能对无应答患者有益的治疗，都应衡量耐药风险、严重副作用和治疗费用。依据是否获得扩大的快速病毒学应答，应答指导治疗方法用于评估 BOC 试验的再治疗。获得扩大的快速病毒学应答(指 8 至 20 周 HCV RNA 均为阴性) 的患者三联治疗的疗程由 48 周缩短至 36 周，SVR 率无明显下降( 应答指导治疗组和固定疗程组 SVR 率分别为 59%和66%)。然而，肝硬化患者应答指导治疗治疗的患者 SVR 率明显低于
20、48 周固定疗程组( 分别为 35%和 77%)。BOC 耐药变异常见于诱导治疗期间对干扰素反应差的患者 (HCV RNA 下降 100 IU/ml，由于抗病毒药物耐药的可能性很高，应停止所有治疗 (Class 1, Level B)。14、 TVR 联合 PEG-IFN 和 RBV 再次治疗后，如果 4 或 12 周 HCV RNA1000 IU/ml，由于抗病毒药物耐药的可能性很高，应停止所有治疗 (Class 1, Level B)。不良反应蛋白酶抑制剂治疗的患者副作用发生频率高于单独使用 PEG-IFN 和 RBV 的患者。BOC 试验组最常见的不良反应是贫血和味觉障碍，TVR 实验组
21、最常见的是皮疹、贫血、瘙痒、恶心和腹泻。III 期 TVR 试验显示，56%的 TVR 治疗的患者出现皮疹，而标准治疗组仅为 32%。皮疹通常为药源性湿疹或斑丘疹。大多数患者为轻到中度皮疹，但约 4%的患者为严重皮疹(大于 50%的体表面积)。皮疹使 6%的患者停止 TVR，1% 的患者停止整个治疗方案。Stevens Johnson 综合征或药物诱导的全身反应发生率小于 1%，但仍高于其它一般药物。局部或全身应用皮质类固醇或口服抗组胺药物治疗皮疹的疗效尚不明确。瘙痒通常与皮疹有关，但并不是总是，大约见于 50%接受 TVR 治疗的患者。两种蛋白酶抑制剂治疗的患者都可发生贫血。BOC 治疗的患
22、者 49%出现血红蛋白低于10 g/dl(2 级毒性 )，而标准治疗组仅 29%发生。9%的患者发生血红蛋白低于 8.5 g/dl(3 级毒性)。12 周 TVR 治疗的患者， 36%血红蛋白低于 10 g/dl，而标准治疗组仅为 14%；9% 的患者血红蛋白低于 8.5 g/dl。因为造血生长因子 TVR 试验中不允许添加，所以出现贫血患者停药率比无贫血患者高 5%6%。然而，贫血或减少 RBV 量都不会影响 SVR 率。值得注意的是，SVR 率是在比较 RBV 减少量和促红细胞生成素治疗得出来的。相似地，减少 RBV量不影响 SVR 率，因此，贫血发生后应首先减少 RBV 量。因为 BOC
23、 治疗疗程(2444 周)长于 TVR 疗程(12 周)，所以 BOC 方案更易出现贫血，更需要减少 RBV 量和加用促红细胞生成素。然而，使用促红细胞生成素应权衡其利弊和高额费用，FDA 未批准其用于 HCV治疗。若受不良反应限制蛋白酶抑制剂的使用，PEG-IFN 和 RBV 可继续应用使其出现治疗应答。没有资料有助选择其他可替代的 HCV 蛋白酶抑制剂。如果 PEG-IFN 和/或 RBV产生严重不良反应，那就应减量或停止应用。如果停止 PEG-IFN 和 RBV 任何一个，HCV 蛋白酶抑制剂也应停止。其余的副作用可参考药物说明书。药物互相作用CHC 患者除了用治疗 HCV 感染的药物，
24、还经常用其他药物，且蛋白酶抑制剂可抑制肝药物代谢酶，如细胞色素 P450 2C(CYP2C)、CYP3A4 或 CYP1A，因此 BOC 和 TVR 与联用的药物之间有潜在互相作用。这些药物包括他汀类药物、免疫抑制剂、治疗 HIV 感染、机会性感染、心理障碍与成瘾性物质支持治疗的药物。BOC 和 TVR 都可与若干药物互相作用，增加或减少药代动力学参数。因此，医生应在治疗前阅读说明书的相关药物。这可参考 FDA 网站： www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm。也可参考http/:222.drug- 和 www.hep-
25、druginteractions.org。药物耐药和监测蛋白酶抑制剂为基础的治疗可出现抗病毒药物耐药变异，且可致病毒学治疗失败和复发(表 2 和 3)。 BOC 和 TVR 高或低水平的耐药都出现在 NS3/4A 丝氨酸蛋白酶的催化位点。BOC 和 TVR 治疗的患者变异相似，表明这 2 种蛋白酶抑制剂存在一定的交叉耐药。两项III 期试验对所有患者基线和未达到 SVR 的患者行 NS3/4A 区域序列分析显示，患者基线时仅很少一部分有抗病毒药物耐药，BOC 组为 7%，TVR 组为 5%，但似乎并不影响对另一蛋白酶抑制剂的反应。接受 BOC 方案的初治患者，治疗期间共有 16%的患者出现抗病
26、毒药物耐药变异(表 2)。TVR 相关的抗病毒药物耐药变异治疗期间初治患者发生率为 12%，复治患者为 22%(表 2和 3)。大部分(80%90%)病毒学突破、不完全应答或停止蛋白酶抑制剂复发的患者出现抗病毒药物耐药变异。BOC 研究发现 IFN 反应差(引入治疗时 HCV RNA 下降100 IU/ml 或 24 周1015 IU/ml，则应停止 BOC；TVR 治疗的患者，如果 4 或 12 周病毒量1000 IU/ml 或 24 周仍可检测到 HCV RNA，则应停止 TVR 治疗。推荐意见15、蛋白酶抑制剂为基础的方案治疗慢性丙型肝炎患者时，若发生贫血，应减少 RBV剂量 (Clas
27、s 2a, Level A)。16、蛋白酶抑制剂为基础的方案应严密监测 HCV RNA 水平，如果发生病毒学突破 (血清 HCV RNA 增加 最低值的 1 log)，应停止蛋白酶抑制剂 (Class 1, Level A)。17、一种蛋白酶抑制剂治疗后，未获得病毒学应答、发生病毒学突破或复发的患者，都不应再用另一种蛋白酶抑制剂治疗 (Class2a, Level C)。三联治疗期间 HCV RNA 结果的应用和说明直接抗病毒药物治疗 CHC 过程中测定 HCV RNA 水平对确定适当的疗程、何时停止治疗和评估 SVR 有很大帮助。几种方法可用于定量 HCV RNA，但有不同的量化下限和检测范
28、围。结果可检测到但低于量化下限不等同于作出应答指导治疗的决定，因为患者不同病毒学侧面 SVR 率可能存在差异。BOC 和 TVR III 期试验中，量化下限为 25 IU/ml，检测极限在 9.310 IU/ml。最近的一项 FDA 分析显示 8 周时高达 17%的 BOC 治疗的患者和 4 周时 28%的 TVR 治疗的患者得到 “检测靶”低于量化下限。这些患者 SVR 率(5%20% 的低SVR 率，主要因为复发增加 )显著低于那些“未检测到的”患者。因此，FDA 推荐“靶目标未检测到”作为行应答指导治疗的决定。考虑到这一问题的临床重要性，还需研究来确定可精确预测 SVR 的最佳的截断点和
29、时间点。FDA 推荐使用敏感的实时逆转录聚合酶链反应来监测治疗期间 HCV RNA 水平。医生应该选择 HCV RNA 的量化下限 25 IU/ml，可检测到的下限大约为 1015 IU/ml 的检测试剂。依据 HCV RNA 未检出可作出大多数关于应答指导治疗的重要决定。推荐意见18、推荐 HCV RNA 量化下限 25 IU / ml，可检测到的最低范围 1015 IU /ml 的 HCV检测方法用于监测三联治疗期间的治疗反应 (Class 2a, Level A)。19、 HCV 蛋白酶抑制剂治疗 4 周后，敏感方法未检测到病毒应考虑行应答指导治疗 (Class 1, Level A)白介素 28B(IL-28B)在选择治疗方案和决定治疗中的作用联合 PEG-IFN 和 RBV 治疗后获得 SVR 及 HCV 感染自发清除的可能性取决于 IL-28B附近核苷酸序列和 19 号染色体上的 IFN的基因片段。rs12979860 位点的单核苷酸多态性为 C 或 T 等位基因有高度预测作用。自发清除 HCV 感染的患者 CC 基因型的概率是进展
