1、1,第26章治疗充血性心力衰竭的药物,【目的要求】,1掌握强心苷的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应以及中毒的防治。 2熟悉治疗心力衰竭药物的分类，各类代表药物治疗心力衰竭的药理依据和意义3了解心力衰竭的病理生理基础。,2,第一节 心力衰竭的病理生理学及治疗心力衰竭药物分类,3,一、心力衰竭的病理生理学,4,什么是充血性心力衰竭,充血性心力衰竭 （congestive heart failure，CHF）又称慢性心功能不全（chronic heart failure，CHF）。多种病因引起的超负荷心脏病，表现为心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系统供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）淤血症状。,
2、5,(1) 充血性心力衰竭基本病因 心肌病变：心肌炎、心肌病、冠心病等； 心脏负荷过重：如肺动脉高压等引起的收缩期负荷（后负荷），瓣膜关闭不全，甲亢、贫血使血流加快等引起的舒张期负荷（前负荷）； 心室充盈受限：限制性心肌病、心包大量积液等。,6,充血性心力衰竭病因,(2) 充血性心力衰竭诱发因素呼吸道部位感染严重心律失常情绪激动和过度劳累妊娠与分娩水、电解质及酸碱平衡失调不恰当停用洋地黄,7,慢性心衰症状,动脉系统供血不足：心输出量(cardiac output, CO) 、倦怠、乏力 静脉系统淤血：肺充血：呼吸困难（劳力性、端坐）肝淤血：上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化消化道淤血：食欲下降、恶心
3、、呕吐 肾脏淤血：蛋白尿、肾功能减退,8,由于心脏工作能力减损，心排血量降低，静脉系统淤血及动脉系统灌注不足的一组心脏循环症候群。,9,心脏能力减损,CO,静脉淤血,动脉灌注不足,10,心功障碍,输出量,神经激素,血管收缩,心肌1受体,阻抗顺应性后负荷,钠水储留,心收缩力顺应性,血管肥厚重构,血容量,静脉淤血,心肌肥大，重构,回心血量,前负荷,收缩功能下降，舒张功能下降,心功能障碍病理生理学及药物作用环节,1,8,2,6,5,4,7,3,6,11,CHF药物治疗的演变 心肾模式（洋地黄和利尿药，4060年代）心循环模式（强心，利尿+扩血管药，7080年代）神经内分泌综合调控模式 （受体阻断药，
4、ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代） 现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量,12,1、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药（1）血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利等（2）血管紧张素（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等（3）醛固酮节抗药：螺内酯2、利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米 3、受体阻断药：卡维地洛、美托洛尔等 4、正性肌力药（1）强心苷类：地高辛等（2）非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等。5、扩血管药：硝普钠6、钙增敏药及钙通道阻滞药。,二、治疗CHF药物的分类,13,第二节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药,一、血管紧张素转化酶抑制药卡托普利
5、、依那普利、西拉普利等,14,【治疗CHF的作用机制】1、降低外周血管阻力，降低心脏后负荷抑制ACE的活性，阻止Ang向Ang的转化，降低Ang的含量，减弱Ang的缩血管作用；还能抑制缓激肽的降解，使血中缓激肽含量增加，扩张血管，降低心脏负荷。2、减少醛固酮生成减轻钠水潴留，降低心脏前负荷,15,16,失活肽,激肽水解酶（ACE）,缓激肽,NO,抗生长,抗血管增殖,ACE,ACE,Ang,糜酶,AT1受体拮抗药,AT1-受体,螺内酯,醛固酮受体,醛固酮,效应,Ang,促生长促心肌肥厚,（-）,（-）,（-）,（-）,17,3、抑制心肌和血管重构Ang和醛固酮是促进心肌细胞增生、胶原含量增加、心
6、肌间质纤维化，导致心肌和血管重构。4、对血流动力学的影响降低全身血管的阻力，使心输出量增加。降低心室壁张力，改善心脏舒张功能。降低肾血管阻力，增加肾血流量。,18,5、抑制交感神经活性,Ang作用于交感神经突触前膜血管紧张素受体（AT1受体），促进去甲肾上腺素的释放，并可促进交感神经节的传递功能，进一步加重心肌负荷和心肌损伤。,19,临床应用广泛用于治疗CHF （1）消除或缓解心衰症状，提高运动耐力，改善生活质量。（2）防止和逆转心肌肥厚、重构，降低死亡率。 为治疗CHF的基础药物，与利尿药、地高辛合用。,二、血管紧张素受体（AT1）拮抗氯沙坦（losartan）缬沙坦（valsavtan）治
7、疗CHF作用同ACE抑制药 完全阻断Ang的作用（ACE和糜酶途径） 对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）,20,三、抗醛固酮药,21,第三节 利尿药,一、药理作用 促进钠、水排泄，减少血容量，降低心脏前、后负荷，消除或者缓解静脉淤血及其引发的水肿。对心衰伴有水肿或明显淤血的患者尤为适用。,22,二、临床应用,轻度CHF 单用噻嗪类中度CHF 袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用 重度CHF、慢性CHF的急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者 静脉注射呋塞米,23,三、副作用,大剂量利尿药可减少有效循环血量，降低心排血量，可加重心力衰竭。,24,第四节 受体阻断药 改善心衰症状卡维地洛（FDA批准
8、）CHF ：交感神经活性增高，心肌耗氧量增加，损伤心肌，RAAS活性 增加，受体下调（ 肌浆网摄入Ca 2+，加剧CHF舒张功能障碍）,25,一、药理作用及机制 1、拮抗交感活性阻断受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性，上调受体 恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进心肌舒缩功能的协调性。 抑制RAAS，扩张血管，减轻水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量。2、抗心率失常和抗心肌缺血作用,26,临床应用： 扩张型心肌病 缺血性CHF,27,28,第五节 正性肌力药,一、强心苷类强心苷（Cardiac glycosides)地高辛洋地黄毒苷毛花苷丙 毒毛花苷K,29,强心苷的化学结构,强心苷的构效关系1.苷元
9、：是强心苷作用的关键部位2.糖数目多作用加强稀有糖维持久；若含葡萄糖，易代谢转化，维持时间短,苷元,（一）对心脏的作用1、正性肌力作用（治疗心衰的药理学基础）：选择性地直接加快心肌纤维缩短速度，使心肌收缩敏捷，心收缩期缩短，舒张期相对延长；加强衰竭心肌收缩力的同时，不增加或减少心肌耗氧量；舒张期压力与容积下降，心输出量增加。,30,药理作用,31,强心苷作用机制： 与心肌细胞膜上的强心苷受体Na+-K+-ATP酶结合并抑制其活性， 使Na+-K+交换减弱、Na+-Ca+交换增加，促进细胞Ca2+内流以致胞浆内Ca2+增多、收缩力增强。,32,33,2. 减慢心率作用（负性频率）： 由于心输出量
10、提高颈动脉窦及主动脉弓压力感受器刺激增 加导致迷走神经活性提高抑制窦房结降低衰竭心脏的心率。 负性频率作用可以使心脏舒张期延长从而得到较好的心肌灌注。,3. 对传导组织和心肌电生理特性的影响,（1）对自律性的影响（a）兴奋迷走神经而降低窦房结自律性，大剂量直接抑制窦房结，引起心动过缓。（b）抑制Na+-K+-ATP酶，细胞失K+，最大舒张电位减小（接近阈电位），使浦肯野纤维自律性提高。细胞失K+，使得ERP缩短，易引发室性心动过速或室颤。,34,（2）对传导性的影响兴奋迷走神经，促进K+外流，使心房肌细胞静息电位加大，加快心房肌细胞传导。,35,（二）对神经和内分泌系统的作用,（1）神经系统：
11、兴奋延髓催吐化学感受区 引起呕吐（副作用）（2）内分泌系统：降低心衰患者血清肾素活性。（有利于心衰的治疗）,36,37,（三）利尿作用 强心苷增加肾血流量，抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少Na+重吸收，促进钠和水的排出。（对心衰治疗有利）,（四）对血管的作用强心苷能直接收缩血管，但因其能抑制交感神经，超过了直接的缩血管效应，因此血管阻力下降，心排血量及组织灌流增加。,38,39,三、临床应用（一）心力衰竭多用于以收缩功能障碍为主，对利尿药、ACE抑制药、受体阻断药疗效欠佳者。强心甙对不同原因引起心力衰竭其疗效不同： 对伴有心房纤颤伴心室率快的心力衰竭疗效最佳。,40,（二）某些心律失常1
12、、心房纤颤 强心苷能降低房室结的传导性，通过其减慢房室传导作用，阻止过多的心房冲动传到心室，使心室频率减慢，改善循环障碍。但通常不能终止心房纤颤。,2、心房扑动：强心苷通过迷走神经效应缩短心房不应期，使心房扑动转变为心房纤颤，进而抑制房室传导，减慢心室频率。3、阵发性室上性心动过速：强心苷增强迷走神经功能，降低心房的兴奋性，以终止阵发性室上性心动过速的发作。,41,42,【不良反应和防治】临床应用强心甙时应注意毒性反应，原因是:安全范围小、治疗量已接近中毒剂量的60%，进行治疗药物监测。个体差异大。,1、心脏反应：50%病例各型心律失常 （1）快速型心律失常：以室性早搏最常见，有时出现二联律、
13、三联律。 （2）房室传导阻滞：提高迷走兴奋性和抑制Na+-K+-ATP酶有关。细胞失钾，静息膜电位变小，使零相除极速率降低，传导阻滞。 （3）窦性心动过缓：抑制窦房结,43,44,中毒的防治1、KCl：治疗强心苷所致的快速型心律失常。K+能与强心苷竞争心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶的结合，减轻或阻止毒性的发生发展。2、苯妥英钠：严重心律失常3、利多卡因：室性心动过速、室颤4、缓慢型心律失常：阿托品,45,2、胃肠道反应：出现较早，有厌食、恶心、呕吐、腹泻。 应注意与本身病症状相区别。3、CNS：头痛、失眠、视觉障碍（视力模糊）、色视障碍。视觉异常是强心苷中毒的先兆。,46
14、,五、药物相互作用 1、奎尼丁提高地高辛血浓度（组织置换），90%患者的地高辛血浓提高1倍。减量2、胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮提高地高辛血药浓度。与维拉帕米合用，可使地高辛血药浓度升高70%，引起缓慢型心律失常。 因维拉帕米能抑制地高辛经肾小管分泌，减少消除。减量3、苯妥英钠能增加地高辛的清除。,二、非苷类正性肌力药,（一）儿茶酚胺类CHF时交感激活状态，内源性NA长期影响使受体下调，心肌细胞对儿茶酚胺类药物和受体激动药敏感性下降。,47,1、DA：小剂量 ：D1、D2-R 稍大剂量：-R 大剂量：-R 应用：急性心衰，静滴。2、多巴酚丁胺： 1-R 应用：对强心苷反应不佳的严重左室功能不全和
15、心梗后心功能不全者。,48,（二）磷酸二酯酶抑制药,磷酸二酯酶抑制药PDEI抑制PDE-III提高心肌细胞cAMP增加Ca2+i正性肌力，血管舒张米力农氨力农维司力农,49,第六节 扩血管药 硝酸酯类（释放NO）、 肼屈嗪、硝普钠（NO）、哌唑嗪（阻断1 受体）,50,药理作用改善CHF的血流动力学：扩张静脉使回心血量下降 ，降低前负荷，缓解肺淤血症状。 扩张动脉降低外阻，降低后负荷，改善组织缺血。,51,第七节 钙增敏药及钙通道阻滞药,一、钙增敏药作用于收缩蛋白，增加肌钙蛋白C（TnC）对钙离子的亲和力，增强心肌收缩力。【作用机制】1、调节肌丝对Ca2+的反应：2、激活ATP敏感的钾通道： 扩血管、改善心肌血供，降低心肌耗氧,52,二、钙通道阻滞药,【机制】1、扩张外周动脉，降低总外周阻力，减轻心脏后负荷，改善CHF的血流动力学障碍；2、降压、扩张冠脉，对抗心肌缺血3、改善舒张期功能障碍，缓解钙超载，改善心室功能长效钙通道阻滞药：氨氯地平适应症：继发于冠心病、高血压及舒张功能障碍的CHF,53,【复习思考题】,1治疗心力衰竭的药物种类及各类药物的作用机制。 2强心苷的药理作用和临床应用。 3常用强心苷类药物的体内过程特点4强心苷的中毒表现及其防治。 5血管紧张素I转化酶抑制药治疗心力衰竭的意义。,54,
