1、北京市医疗机构化学制剂质量研究技术指导原则 一、概述 医疗机构化学制剂（以下简称“化学制剂”）的质量研究与质量标准的制定是制剂研究的重要内容之一。在制剂的研究过程中需对其质量进行系统、深入的研究，制定出科学、合理、可行的质量标准，以控制制剂的质量，保证其在有效期内安全有效。制订本技术指导原则的目的是指导医疗机构进行化学制剂的质量研究，为化学制剂质量评价提供明确统一的研究技术要求。本指导原则适用于化学制剂注册的质量研究。 化学制剂的质量研究包括下列内容： （一）质量研究技术要求 （二）质量标准正文 （三）质 量标准起草说明 二、基本内容 （一）质量研究技术要求 化学制剂的质量研究是质量标准制定的
2、基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要有针对性。制剂的质量研究，通常应结合制剂的处方工艺研究进行，以使质量研究的内容能充分反映制剂的特性及质量变化的情况。 质量研究工作应采用中试及以上规模配制的样品（至少3 批）进行研究，其工艺和质量应稳定。 质量研究的内容应结合不同剂型的质量要求确定， 研究项目、方法、技术参数、验证应参照中国药典。化学制剂主要剂型及其质量研究基本评价项目可参见附表 1。 通常应根据选定的研 究项目及试验目的选择质量研究用试验方法。方法的选择要有依据，包括文献的、理论的及试验的依据。常规项目通常可采用中国药典收载的方法。选择的试验方法应视不同情况进行相应的
3、方法验证工作，以保证所用方法的可行性。具体内容可参阅化学药物质量分析方法验证的技术指导原则。 质量研究所用的标准品 、对照品来源应首选中国 食品药品检定研究院，其来源、批号等信息必须在申报资料中注明。若中国食品药品检定研究院无法提供，可自行建立对照品标准并标化后使用。 所用试液、缓冲液、指示液、滴定液应尽可能采用中国药典已收载的，不应任意增加或改 变其浓度，如有不同（非中国药典收载的）应在标准正文中注明配制及标定的方法，并在起草说明中加以说明。 制剂的质量研究项目一般包括性状、鉴别、检查和含量测定。 1.性状 制剂的性状是考察样品的外形和颜色，制剂性状的确定应结合稳定性试验结果。 应根据至少
4、3批中试以上规模样品的 颜色、外形描述制剂的剂型或形态，再依次书写制剂的颜色、形态、嗅、味及其特异性或变化状况。具体可参照 中国药典 制定，如： 胶囊剂应除去囊壳后就内容物进行描述；口服溶液剂、洗剂、酊剂应描述其溶液颜色、澄明情况以及是否有特臭等；软膏剂和乳 膏剂应注意描述其颜色，是否具特殊气味等；膜剂应注意描述其光洁度、厚度、色泽等；涂剂、搽剂应注意描述其颜色、明确其液体形态为溶液或乳状液或混悬液等。 色泽的描述可规定一定的范围。 2.鉴别 通常采用专属性强、操作较简便的方法对制剂进行鉴别。鉴别试验一般至少采用两种不同类的方法，如化学法、光谱法和色谱法等。鉴别试验应尽量选择低毒环保的试剂。制
5、剂的鉴别试验通常尽可能采用与原料药相同的方法，但需注意 :（ 1）由于多数制剂中均加有辅料，应排除制剂中辅料的干扰；（ 2）有些制剂的主药含量甚微，必须采用灵敏度高、专属性 强的方法，如色谱法等。 3.检查 各种制剂需进行的检查项目，除应符合相应的制剂通则中的共性规定（具体内容参照中国药典附录中制剂通则）外，还应根据其特性及配制工艺，制定其他的检查项目。如小剂量制剂（主药含量低）应进行含量均匀度检查；口服溶液剂一般应进行 pH 值检查；处方含有乙醇的酊剂，应进行乙醇量的检查；制剂处方中加入了影响产品安全性和有效性的辅料时（如眼用制剂处方中加有防腐剂等），应视具体情况进行相应研究。 对于贮藏过程
6、中产生的降解产物或氧化产物等杂质应加强控制，尤其是颜色及相关指标改变者；对明显不稳 定或易产生毒性降解物的成分应进行有关物质检查。具体检查项目根据实际情况或参考中国药典同类品种进行，并应对采用的试验方法进行方法学验证。溶出度（释放度）和含量均匀度检查所采用的分析方法要求具有一定的专属性、准确度及线性，测定方法通常可采用光谱法或色谱法。参考有关文献制订的测定方法应进行方法学验证。 制剂应参照中国药典附录制剂通则具体剂型项下要求，进行无菌检查或微生物限度检查并进行方法学验证，检查方法纳入质量标准正文。 4.含量（效价）测定 凡用理化方法测定药物含量的称为“含量测定”，凡以生物学方法或酶化学方法 测
7、定药物效价的称为“效价测定”。化学制剂的含量（效价）测定是评价产品质量的主要指标之一，应选择适当的方法对主成分的含量（效价）进行检测。 （ 1）单一成分制剂必须对活性成分进行含量测定；复方制剂应对处方中的每个活性成分进行含量测定。 （ 2）含量测定方法应首选中国药典收录的同类品种所采用的测定方法。所选测定方法应具有专属性、准确性、重复性。研究建立含量（效价）测定方法时，应进行方法学验证试验，验证内容包括准确度、精密度、专属性、线性、定量限、范围、耐用性等，应提供相关研究图谱。具体验证内容见附表 2。 （二）质量 标准正文 在全面、有针对性的质量研究基础上，充分考虑制剂的安全性和有效性，以及配制
8、、使用各个环节的影响，确定控制制剂质量的项目和限度，制定出合理、可行的质量标准。质量标准中既要设置通用性项目，又要设置针对产品自身特点的项目，以便能灵敏地反映产品质量的变化情况。 质量标准应按照中国药典和国家药品标准工作手册的格式和用语进行规范，注意用词准确、语言简练、逻辑严谨，避免产生误解或歧义。 化学制剂质量标准主要包括：制剂名称（中文名、汉语拼音名、英文名）、含量（效价）限度规定、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量（ 效价）测定、适应症、用法用量、规格、贮藏、注解等项。 1.名称 （ 1）化学制剂的名称应按中国药品通用名称命名原则要求命名。 （ 2）应列出中文名、汉语拼音名、英文名。 （
9、 3）单一成分制剂应以处方中主药成分的通用名称并后缀剂型组成；两个和两个以上成分的制剂，应取处方各组分的缩写或简称、后缀剂型组成。 （ 4）已有标准制剂名称应与标准一致。 （ 5）不得使用商品名。 2.含量（效价）限度 制剂中的活性成分必须制订含量限度。化学制剂的含量一般按其原料药的分子式进行计算；有些品种由于用药剂量或习惯等原因，也可按无水物 、有效盐基或有效物质进行计算；抗生素类制剂可按其有效部分进行计算。含量限度的描述，主要有以下几种： （ 1）一般化学制剂含量限度按规格的标示量或单位浓度计算，并规定限度范围，如描述为：含量为标示量的xx.x% xx.x%。 （ 2）对于限度范围要求较宽
10、或没有上限的制剂，其限度也可采用有效成分的百分浓度限度范围或规定最低限度。 （ 3）含量限度的范围应根据剂型、活性成分含量的多少、原料药的含量限度、制剂的稳定性、配制工艺以及测定方法的误差等综合考虑制订。 3.处方 列出处方主、辅料的名称和用量，按先原料后辅料依次分行列出。处方量应以制成 1000 个制剂单位（片、粒、支、g、 ml） 计。含结晶水的原料，应列出分子式。 4.制法 根据配制工艺研究资料写出简明的工艺全过程，列出关键的工艺步骤及关键工艺参数、辅料名称及用量、制成量等。 5.性状 指制剂除去包装的直观情况，按颜色、外形、臭味依次描述。 6.鉴别 列出所建立的鉴别项，检测方法描 述应
11、准确，术语、计量单位应规范。建有多个鉴别项的应按照鉴别成分在处方中的顺序排列。 7.检查 根据中国药典附录相关的制剂通则，列出必要 的检查项目以及相应的限度范围。有关物质、溶出度、无菌检查或微生物限度等检查方法及限度应列入正文。 8.含量（效价）测定 列出含量（效价）测定方法。 9.适应症 根据制剂的性质作用，参照中国药典收载的同类药品，列出该化学制剂的适应症。 10.用法用量 应列出制剂的服用或使用方法、每次用药剂量及每日用药次数，必要时注明一个疗程的时间。儿童用药应按体重或年龄段分述用药量；老年人用药、孕妇及哺乳期妇女用药如有特殊要求，应分别列出用药量。处方中含有毒性药味或其他特殊成分的应
12、规定一日用量上限。对依患者调整用量的，可在用 量后加“或遵医嘱”表示。 11.规格 化学制剂的规格是指每个最小单位制剂所含主药的量（不包括辅料）或单位浓度，应与含量限度的表述相匹配。规格表述可参照中国药典相应品种进行规范表述，多种规格应由小到大依次表述。常用剂型规格表示方法详见附表 3。 12.贮藏 根据制剂性质及稳定性试验制定贮藏条件，贮藏条件所用术语应符合中国药典凡例的规定。除另有规定外，软膏剂、糊剂应遮光密闭贮存，乳膏剂应遮光密封，置 25 以下贮存，不得冷冻；耳用制剂、鼻用制剂应密闭贮存；口服液体制剂应密封，遮光贮存；洗剂应密闭贮存；冲洗剂应严封贮 存；灌肠剂应密封贮存。 13.注解
13、如有未尽事项，如试液等的配制，均可列项说明。 （三）质量标准起草说明 质量标准起草说明是对质量标准起草过程的注释，研发者应详述质量标准中各项目设置及限度确定的依据（列出有关的研究数据、实测数据和文献数据），以及经研究未列入质量标准的研究资料。该部分内容也是研究者对质量控制研究和质量标准制订工作的总结，如采用检测方法的原理、方法学验证、实际测定结果及综合评价等。质量标准起草说明还是今后执行和修订质量标准的重要参考资料。 1.名称 应阐明命名的依据和含义。申报配制时若修改名称 ，应予以说明。 2.含量限度 结合制剂剂型特点、主药含量、配制工艺、测定方法和给药途径等因素，详细叙述含量测定方法的原理及
14、含量限度制定的依据。 3.处方 应说明处方中活性成分及辅料的名称、作用。 4.制法 参照工艺研究资料，说明标准正文中制法项书写内容的依据。 5.性状 应说明性状描述的依据。 6.鉴别 列出实验数据说明鉴别方法不受处方中辅料的干扰、复方制剂各主药间也互不干扰 。 7.检查 详细叙述各检查项目选定的理由。各项检查均应列出实测数据及确定限度的依据。 8.含量（效价）测定 阐明含量（效价） 测定方法的原理，提供实验条件的选择资料和各项方法学验证资料，以及实际测定数据。 9.适应症、用法用量、规格及贮藏等 应根据相关研究资料叙述其需要说明的问题。 【附录】 附表 1 化学制剂主要剂型及其质量研究基本评价
15、项目表 剂型 制剂基本评价项目 片剂 性状、脆碎度、崩解时限、溶出度或释放度、含量均匀度（小规格）、有关物质、含量 胶囊剂 性状、溶出度或释放度、含量均匀度（小规格）、有关物质、含量 颗粒剂 性状、粒度、溶出度或释放度、溶化性、干燥失重、有关物质、含量 散 剂 性状、粒度、外观均匀度、干燥失重、装量差异、含量 滴眼剂 溶液型：性状、可见异物、 pH 值、渗透压、有关物质、含量 混悬型：性状、沉降体积比、粒度、渗透压、 pH 值、有关物质、含量 滴耳剂 性状、含量、有关物质 滴鼻剂 性状、 pH 值、 含量、有关物质 软膏剂、乳膏剂、糊剂 性状、粒度（混悬型）、稠度或粘度、有关物质、含量 口服溶
16、液剂、 口服混悬剂、 口服乳剂 溶液型：性状、溶液的颜色、澄清度、 pH 值、有关物质、含量 混悬型：性状、沉降体积比、粒度、 pH 值、干燥失重（干混悬剂）、有关物质、含量 乳剂型 ：性状、物理稳定性、有关物质、含量 贴剂 性状、粘附强度、释放度、含量均匀 度 、有关物质、含量 凝胶剂 性状、 pH 值、粒度（混悬型）、粘度、有关物质、含量 栓剂 性状、融变时限、溶出度或释放度、有关物质、含量 酊剂 性状、甲醇量（口服酊剂）、装量、乙醇量、含量 涂剂、搽剂 性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型） 洗剂、冲洗剂、灌肠剂 性状、装量 、有关物质、含量 附表 2 含量测定的检验方法和验证内容 内容 方法 准确性 精密度 专属性 线性 定量限 范围 耐用性 色 谱法 + + + + - + + 光谱法 + + + + - + - 容量法 + + + - - * *
