1、 天津科技大学 2016 届本科生毕业设计 1 第一章 项目建议书 本文针对年产 2亿片来曲唑生产车间进行设计 。 在进行设计前，先对该药物的背景进行介绍。 第一节 来曲唑 简介 来曲唑（英文名： Letrozol Tablets） 化学名称 :1-双 (4-氰基苯基 )甲基 -1,2,4-三氮唑 结构式： 分子式： C17H11N5 分子量： 285.31 来曲唑片为白色或类白色片，难溶于水，微溶于甲醇、乙醇和乙腈，在醋酸中易溶解。熔点为 181-183 ，酸碱解离常数 pKa 为 -0.2，吸 光度在 1140-1190之间， CAS 编号为 112809-51-51。 第 二 节 来曲唑
2、片剂 说明书 一、 性状 来曲唑片剂除掉包衣后，为白色薄膜包衣片。 二、 适应症 1. 治疗绝经后晚期乳腺癌 (雌激素受体、孕激素受体阳性者或受体状况不明者 )，多用于抗雌激素治疗失败后的二线治疗 2； 2. 用于局部晚期或扩散的绝经后乳腺癌的一线治疗 ； 3. 用于接受过他莫昔芬标准辅助疗法 5 年的绝经后乳腺癌患者的延伸性辅助治疗 ； 4. 用于激素阳性的乳腺癌早期患者的术后辅助治疗。 N N N NC CN 天津科技大学 2016 届本科生毕业设计 2 三、 用法用量 来曲唑的单位剂量为 2.5 mg，每日服用一次，饭前或饭后服用无时间限制。作为辅助治疗或已经服用其他乳腺癌药物如他莫昔芬
3、的患者，都应持续服用本品一直到病情复发。晚期乳腺癌患者应持续服用本品到证实肿瘤出现进展时为止。 肝功能或（和）肾功能不全的患者不需要调整用药剂量。 四、 药理作用 来曲唑是新一代高选择性芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物3， 由名字可知来曲唑可抑制芳香化酶，而芳香化酶的减少可使的雌激素分泌减少，从而消除 雌激素对肿瘤生长 的 刺激作用 。其体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强 150-250 倍 4。 由于它的 高选择性， 服用使不会累及 全身各系统 和靶器官 ，所以 有 很 高的治疗指数。 不会引起 诱变 ，无 致癌 风险 ， 且对身体的 毒 性和副作用很 小，耐受性良好， 相对
4、于 其他芳香化酶抑制剂 及 抗雌激素药物， 本品抗肿瘤 效果更佳 。 五、 不良反应 根据临床研究表明，大部分不良反应都是轻度到中度，需要中断治疗的严重不良反应比较罕见。且大部分不良反应，缘由于雌激素减少引起的疾病或正常的药理作用，如头痛、脱发、恶心、呕吐、消化不良、厌食、热性潮红、皮疹、肌肉及骨骼痛、阴道出血、白带增加、便秘、高血压、瘙痒。 六、 注意事项 1. 本品 通过 动物实验显示具有胚胎毒性，如果孕妇需要服用，应充分考虑到对胎儿的潜在危害所带来的不良影响； 2. 肝转移与少数患者出现肝脏生化指标异常无关 ； 3. 特殊的群体 少儿、老人和人种 在研究群体中（成人 35 岁至 80 岁
5、以上），年龄不同未见药物动力学参数变化。 来曲唑药代动力学在成人与儿童间的差别尚未研究 ； 4. 运动员 谨慎使用 。 七、 药物相互作用 根据体外的研究显示，当使用的药物活性依赖于细胞色素 P450 同功酶 2A6和 2C19 时，本品会抑制其活性，故一起使用这些药物时要注意其相互作用。来曲唑对安定的代谢无影响当本品浓度与血浆稳态浓度的 100 倍接近时。经CYP3A4 酶代谢的药物或许会影响 CYP3A4 酶对来曲唑的生物转化，但来曲唑对其无太大作用。 八、 药代动力学 来曲唑在胃肠道吸收迅速、完全。平均绝对生物利用度为 99.9%，同时进食可轻度降低来曲唑的吸收率，但对其吸收程度（ AU
6、C）无影响。 因此，来曲唑可在进食前、后或同时服用。 天津科技大学 2016 届本科生毕业设计 3 老年患者：年龄对来曲唑的药代动力学无影响。 九、 贮藏 30以下贮藏，避免儿童误取。 十、 包装 PVC 铝塑包装； 10 片 /板 /盒。 十一、 执行标准 进口药品注册标准 JX20000551。 第三节 片剂的优点 一、 以片数为剂量单位，剂量准确，含量均匀； 二、 片剂体积小，且密度大，受 到的物理干扰因素少（如水、空气、光线等），片剂外层为包衣，对内层药物具有保护作用，故具有良好的化学稳定性； 三、 服用方便，便携； 四、 成本和售价低，生产全程可通过机械自动化操控，生产效率高，产量大
7、； 五、 可以制成不同类型的各种片剂，如咀嚼片、分散（速效）片、控释（长效）片、肠溶包衣片、和口含片等，以满足不同临床医疗的需要 5。 第四节 产品市场现状说明 来曲唑上市以来，治疗效果显著，相对于其他芳香化酶抑制剂作用更佳，深受医生和患者的信赖，改善患者生活水平和增强人们的健康意识。 据 Market letter报道：瑞士的大型制药公司诺华已于 2001 年 1 月得到欧盟相互承认程序的批准，在 14 个国家上市用于绝经后妇女激素依赖性晚期乳腺癌的治疗药来曲唑 6-7。用作此适应症的一线治疗药，最近美国也批准了该产品上市。来曲唑通常用作二线治疗药， 2000 年的销售额约为 1.1 亿美元
8、。据专家分析，包括新适应症在内，预计该药的峰销售额约为 5 亿美元，属于重磅炸弹级新药 8。 2005 年 12 月英国药品和保健品监管机构批准瑞士诺华公司生产的来曲唑(弗隆 )被用于治疗 乳腺癌 患者， 2005 年 6 月阿斯利康的瑞宁 被批准为第一个芳香化酶抑制剂，而来曲唑作为 第 2 个 被批准 。与目前的标准三苯氧胺治疗相比 ， 两药在临床试验中均可更好的预防乳腺癌复发的风险。 与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，来曲唑抗肿瘤作用更强 9。 近年来，人类乳腺癌发病率上升，来曲唑片是抗雌激素治疗无效的晚期乳腺癌的一线治疗药物，已位于世界销售额领先的前 20 种抗肿瘤药之列，因此该产
9、品有广阔的市场前景，其研发与上市会给医药生产企业带来巨大的经济效益，而天津科技大学 2016 届本科生毕业设计 4 申报美国与欧盟市场，可以提高国内医药企业在国际医药企业的竞争力。 第五节 项目可行性评估 一、 生产评估 （一） 本药品药效明确，作用安全，市场需求量大，因此进行该合剂生产是可行的。 （二） 本药品已有产品上市，生产工艺成熟，技术可靠，因此进行该药物生产不存在技术障碍。 二、 基本内容 （一） 国内外市场需求情况的预测 目前，妇女健康受到极大的威胁，乳腺癌首当其冲，其发病率约占恶性肿瘤发病率的 30%，死亡率约占 15%10。由近年临床统 计可知，乳腺癌的发病率趋于年轻化，虽然我
10、国发病率低于全球平均水平，但还应以预防为主、治疗为辅。 在早期治疗中，若想取得较好治疗效果，应采用手术切除，术后配合化疗将残余癌细胞消灭。但在临床过程中，术后化疗会累及软组织或内脏，故化疗药物在治疗过程中起着重要作用，是临床对内分泌治疗最重要的评判依据。 （二） 可行性评估 与化疗相比，乳癌内分泌治疗的特点是疗效肯定，不良反应轻，接受治疗患者生活质量好，不需要用止吐，升白细胞等药物，治疗费用相对较低，有利于治疗获益患者的长期用药 11。 天津科技大学 2016 届本科生毕业设计 5 第二章 处 方设计和工艺设计 第一节 处方设计简介 本生产主要采用湿法制粒法，按照处方比例称取来曲唑、乳糖、微晶
11、纤维素按等量递加法混合均匀，加入粘合剂制软材， 16 目筛制粒， 50干燥， 20 目筛整粒，外加羧甲淀粉钠，微粉硅胶，硬脂酸镁混合均匀压片 12。 基本步骤有原辅料混合，制软材，制粒，干燥，总混，压片，包衣等。所用辅料包括：微粉硅胶、微晶纤维素、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、欧巴代。规格为 2.5mg 薄膜包衣片， PVC/PE/PVDC 铝塑包装； 10 片 /盒或 30 片 /盒。 表 2-1 辅料一览表 辅料名 称 作用 微晶纤维素 片剂中的水不溶性填充剂，增加片剂的可塑性 羧甲淀粉钠 可作为本品的崩解剂 硬脂酸镁 作为本品的首选润滑剂 胶体二氧化硅 作为本品的首选助流剂 一水乳糖
12、 片剂中水溶性填充剂 玉米淀粉 在本品中可制成淀粉浆用作粘合剂和直接填充作为填充剂 欧巴代 作为本品包衣材料 处方介绍 本产品主要成分为来曲唑，处方如下： 表 2-2 处方表 天津科技大学 2016 届本科生毕业设计 6 其中，选用乳糖，微晶纤维素为填充剂，淀粉为填充剂和粘合剂，羧甲淀粉钠为崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂，微粉硅胶为助流剂，欧巴代为包衣材料 12。 第二节 设计概述 一、 课题名称 课题名称：年产 2亿吨的来曲唑片车间设计 二、 设计依据 车间设计工作中一个关键的环节是车间的布置 ,车间布置的安排情况决定着车间在投入使用时能否提供方便优良的操作条件，以使整个生产过程有序安全的进行 ,
13、同时也关系着设备的保养维修是否方便快捷，更加决定着工厂能否取得良好的经济效益，以保障工厂的正常运行，对工厂的发展前景都具有极其重要的作用。因此，熟悉车间的生产过程以及卫生和安全保障措施对于车间设计具有关键性的作用，需要对整个生产流程进行系统的分析，大量查看资料，多方面考虑问题，对自己的设计方案进行反复 斟酌，优化整个设计，得到一个最优的设计结果。 本设计查阅文献收集的资料和数据为基础，以中国药典和相关材料作为依据，同时参考已有 SFDA 和制药行业执行的医药设计技术规定、药品注册管理办法、医药工程设计文件质量特性和质量评定实施细则、 GMP等多种设计规范。 三、 设计原则 1. 本设计为片剂车
14、间，在设计中严格遵照 GMP和洁净厂房设计规范等标准进行设计。 2. 要求设计车间布局合理，操作工艺方便，可行性高，产品纯度 较高，产率大，生产时废物的排放量较小，对环境的危害较低。 3. 设备性价 比高，操作简便，成本低，物美价廉，且来源充足可靠。考虑其是否能够完成生产任务，且具有节能高效，经济方便，实用可行，符合 GMP生产等优点。 4. 为保证控制区的洁净度要求，采用全封闭的空调系统。 5. 遵守防火，安全，卫生，环保，劳动保护等相关规范制度。 6. 严格质量管理制度，推行质量责任制，严格工艺设计质量。 其车间的设计主要包括以下方面： 产品名称 规格 包装规格 年产量 来曲唑 来曲唑 2
15、.5 mg 乳糖 59 mg 微晶纤维素 15 mg 淀粉 17.5 mg 羧甲淀粉钠 4 mg 微粉硅胶 1 mg 硬脂酸镁 1 mg 欧巴代 1 mg 10 片 /板 2 亿片 天津科技大学 2016 届本科生毕业设计 7 （一） 地址选择 符合国家的方针政策，有充足可靠的水源，地址周边卫生情况应符合要求，要有可靠的供电保证，有方便的交通运输条件，要有利于综合利用。气候方面，夏季最高温度 不能超过 42，冬季最低温度不能低于 23；风向方面则最好夏冬都为北风。 （二） 物料衡算 一般情况下，物料衡算的步骤为 16： 1. 确定衡算对象。如总物料，单个组分或元素等； 2. 确定衡算范围。如一
16、个系统或者车间，也许是车间里的某个设备、其次到设备的某个局部等； 3. 确定衡算基准。如单位质量，单位时间等。 将以上三条确定好后，依照物料衡算方程列出物料衡算方程，可以为一个，也可以有多个方程，再进行求解。 （三） 工艺设备的设计 工艺设备的设计要满足该复合制剂的生产工艺要求和生产任务的完成，根据GMP原则选择型号符合的设备，选择出来的设备要满足一切生产要求，性价比高，还需要节能高效，操作方便。 （四） 车间的平面布置的设计 符合生产要求，正确的工艺流程，是车间平面设计的主线；对功能区之间时间关系的密切程度予以重视，比如将各区域通过对其生产性质、卫生安全情况，运输要求的相似性的考察，将 GM
17、P车间划分为若干个不同的功能区域。使各区域分工明确，互不影响，共同完成车间流程。 （五） 厂房的空调净化系统的设计 全封闭的空调系统可以确保控制区的洁净度符合相关的要求。最重要的两个方面为空气净化流程与空气过滤器的选择 。提高过滤灭菌的效率是选择空气净化流程的重要依据，若想提高效率一般会在要锁几千进行空气于过滤，使用无忧润滑，以防止油水被带入空气净化系统。 四、 设计内容 1.文字部分：设计任务书、设计说明书 2.图纸部分：工艺流程图、车间平面布置图、新型设备设计 天津科技大学 2016 届本科生毕业设计 8 第三节 工艺流程 一、 生产工艺流程简述 混合 原辅料 制软材 制粒 检验 压片 检
18、验 总混 整粒 干燥 湿法制粒 粘合剂浓度、温度 润滑剂、崩解剂 温度、水份 崩解剂、湿润剂 品种、数量 包衣 内包装 外包装 检 验 入库 暂存 去皮或清洁 内包装材料 外包装材料 平均片重、片重差异、崩解时限、脆碎度、外观 冲模 时间、转速 批号、装量、封口 粉碎 过筛 天津科技大学 2016 届本科生毕业设计 9 图 2-1 片剂生产洁 净区划分及艺流程方框图 来曲唑片剂生产过程包括原辅料的准备、粉碎、混合、制软材、制粒、干燥、整粒、总混、压片、包衣、包装等步骤，本设计设计片剂的制备、净化室、洁净车间、生产车间、质检、包装。其流程及环境区域划分（见图 2-1）。 二、 工艺流程介绍 1.
19、 粉碎 片剂生产中，第一步首先对原辅料进行粉碎，将固体药物原料或其他辅料按照生产工艺，将其粉碎成粒径大小符合生产要求的粉末。目的在于增加比表面积，使原辅料接触程度加大，便于混合均匀。 2. 混合 按照处方量的比例称取来曲唑与羧甲淀粉钠， 两者混合，先加入 1/3 处方量的乳糖混合均匀后，将剩下的乳糖加入混合均匀，最后加入处方量的淀粉、微晶纤维素于湿法制粒机中混合，并进行搅拌和切碎，混合 59 分钟。 3. 制软材 加入处方量的粘合剂，进行搅拌、切碎和混合，在确定搅拌速度的情况下，混合时间为 24 分钟，制得的软材应达到手握成团，重压不散，且润湿均匀，无干粉、湿块，适宜制粒。 4. 制粒 软材通
20、过网筛而成颗粒，用 16 目筛在摇摆颗粒机上制粒。 5. 干燥 利用热能使湿物料湿分蒸发，得到干燥物料，目的为提高物料的稳定性。一般干燥温 度为 50，烘干时间应控制在 35h，颗粒水分控制在 3%6%较适宜。 6. 整粒 生产中通过整粒设备，使干颗粒形成粗细均匀且易于压片的药物颗粒。 20目钢丝筛网整粒。总混中加入润滑剂，使药物利于服用。 7. 总混 总混为关键工艺步骤控制，因为来曲唑片规格较小，总混后主药含量的分布会影响最后片剂成品的含量是否平均。通过整粒步骤后的颗粒，加入硬脂酸镁作为润滑剂进行总混，混合时间为 15min 左右。 总混目的是为了使干颗粒与润滑剂混合均匀，易于压片，片剂的中
21、间体含量值应在一个有效地范围内，即 5%以内。片重差异大，粉末压片容易造成裂片D 级洁净区 代表质量控制点及项目 天津科技大学 2016 届本科生毕业设计 10 等弱点。若过大，单位剂量粉末无法一次填充到冲模中压片；过小会导致片子薄，可能会损坏冲头，或过薄的片芯在包衣过程中很容易折断。 8. 压片 压片要求 :符合要求的颗粒按 100mg 平均片重压片，片重差异控制在理论片重 5%，素片崩解时间 15min，片剂抗磨性要求：脆碎度 0.5%。使用浅凹冲压片，调整片重和压力参数，试压后检查片子片重，外观，符合要求后才能开机运行。 片剂制备工艺中可能出现的问题及原因： a. 裂片：换弹性小辅料，粘
22、合剂不当不足，细粉过多，压力过大。 b. 松片 ：压力或粘合剂不够。 c. 粘冲：含水多，润滑剂不当，冲头粗糙。 d. 崩解迟缓：粘合剂太强，压力过大，硬度过大，疏水性润滑剂过多。 e. 片中差异过大：颗粒大小不均，流动性差，加料斗时多时少。 f. 麻点：润滑剂和粘合剂用量不当，颗粒引湿受潮，粗粒或细粉过多。 9. 包衣 称取适量包衣粉，加入到混合均匀的 50%（ w/w）的醇水溶液中，快速搅拌，使溶液分布均匀，制备成 8%的包衣液备用；称取片芯，于高效包衣机内，转动，吹热风干燥。 本生产流程中采用 BG-80 铝塑泡罩包装机进行包衣，进风温度为 6065，出风温度为 45。 转速为 5 转
23、/分，包衣液浓度为 8%，滚筒转速 3-8 转 /分。 10. 包装 合格品生产完毕之后进行包装，包括内包装、中包装、外包装、说明书等。片剂一般均应采用避光容器。一般均应密封包装，以防潮、隔绝空气等以防变质和保证卫生标准合格；某些对光敏感的药片，均应采用避光容器，一般分为多剂量包装盒单剂量包装。 三、 包装设计 药品的包装设计包括容器的选材、选型以及标签、说明书的配字、配图、颜色等方面的装潢。从结构上说，药品包装从内到外三层包装分别为内包装、中包装、外包装。 （一） 内包装、外包装 内包装采用铝塑包装，外 包装采用纸盒及纸箱。 （二） 标签、说明书 根据药品管理法的规定：药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的品名、规格、生产企业、批准文号、产品批号、主要成分、适应症、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项 13。 标签应该字迹清楚，着色分明，便于分辨，以免出现不必要的事故。
