1、D-二聚体在血栓性疾病检测中的意义,2016-09,10/07/2018,定 义：,纤维蛋白溶解酶水解交联纤维蛋白后产生的交联纤维蛋白的降解产物。,FibrinogenMW 340,000,Fibrinogen to Fibrin,A Polar Appendages,A Polar Appendages,Fibrin MonomersMW 330,000,Thrombin,Fibrin Polymer,Cross-Linked Stable Fibrin,纤维蛋白降解产物,A,C,B,A,Y,X,临床应用,临床应用:,D-Dimer 对于下属三类血栓性疾病的诊断具有重要意义：1、弥漫性血管内
2、凝血 (DIC)2、动脉血栓形成心梗脑栓塞3、静脉血栓形成(VTE) 深静脉栓塞 (DVT)肺栓塞 (PE),肺栓塞,D-D检测的临床应用原则,1、 用于排除DVT ，而不是诊断DVT 2、 用于排除PTE ，而不是诊断PTE 3、在可疑VTE患者中的其它应用 （1）在无症状的高危患者中筛选DVT/PTE （2） 诊断复发VTE 4、在DIC诊断中的意义 5、溶血栓治疗的监测,（1）深静脉血栓（DVT)和肺栓塞（PE） 用临床症状来诊断DVT 和PE 是不准确和不敏感的。检测DD 浓度可在无症状的高危患者中对DVT 进行早期筛选，有利于血栓的预防。对临床疑诊为静脉血栓栓塞（VTE）的患者，当血
3、浆DD 浓度低于临界值（230ng/ml）时，其阴性预测值为100%，可以作为排出VTE 诊断的筛选试验。,临床诊断： 急性肺栓塞的临床表现多样且特异性不高。当务之急是选择一套发展成熟且有循证依据的临床预测准则。常用的临床预测准则由部分组成，即临床预测评分系统、疾病危险度分级和高敏感度的-二聚体检测。,11,D-Dimer Cut-off definition,Cut off,aspecificity,sensitivity,一个阳性的D 二聚体患者不能被诊断为DVT 或PE，但一个阴性的D 二聚体却可以排除静脉血栓的诊断。这些结论已被研究DVT 和PE 大量的临床实验结果所证实。 阳性的DD
4、 患者需要进行DD 的动态监测，并联合影像学检查和综合临床情况进行最后确诊。,-二聚体用于老年人肺栓塞的筛查和诊断,急性肺栓塞的发病率与年龄相关，年龄越大发病率越高。有研究结果提示7089岁之间的老年人急性肺栓塞的发生率比5059岁的中年人群增加了3.7倍，其发生率比70岁以下的发生率总和还高。老年人发生肺栓塞的危险因素主要为卧床和深静脉血栓形成。目前研究发现-二聚体质量浓度随着年龄的增加而上升，当年龄超过80岁时体内-二聚体质量浓度小于230ng/ml的比率只有5，由于生理现象造成了-二聚体临界浓度的增加。,14,因此，-二聚体质量浓度临界值需要做适当的调整才能适合于老年人群的筛查。最近有研
5、究提出依年龄调整-二聚体质量浓度临界值的方法。Douma等对年龄大于50岁临床怀疑肺栓塞的患者进行依年龄调整-二聚体临界值浓度的研究。研究共分三阶段来验证依年龄来调整-二聚体临界值的证据力，并选用VIDAS-二聚体检测方法进行分析。结果发现选用VIDAS-二聚体检测方法，利用年龄乘以10作为-二聚体临界浓度，可以大幅改善临床成本效率和特异度。,15,（2）动脉血栓形成,D-Dimer 水平升高常见于以下情况:心肌梗死中风不稳定心绞痛D-Dimer 也可作为动脉血栓的危险预报,D-dimer 与急性冠脉综合征,2009年Orak M 等对241例突发胸痛急诊就诊的患者进行了D-二聚体的检测，发现
6、D-二聚体用于诊断ACS的敏感性和特异性分别为83.7%和95.4%,（3）心力衰竭与静脉血栓栓塞症,10/07/2018,19,流行病学特点,2005年法国开展的Sirius研究证实，合并心衰的门诊患者VTE发生率比不合并心衰者增加3倍，心力衰竭是第三位常见的VTE危险因素。多项研究均证实，不住院的慢性心衰患者中VTE的发病率约为426，并且心衰的严重程度与VTE的发生存在明确正相关性，左室射血分数（LVEF）20的心衰患者发生VTE的风险增加38.3倍。, Werfen. All rights reserved. Confidential. For internal use only.,2
7、0,而急性心衰住院患者中VTE的发病率约为1530，且心衰的严重程度（NYHAIII级和IV级）与VTE的发生亦呈直线正相关。因此住院心衰患者也是VTE的高危人群，肺栓塞的发病率高达9，合并肿瘤相对危险性增加8.4倍，长期卧床增加5.4倍，有VTE既往史增加4.4倍，合并慢性肺部疾病增加3.3倍。, Werfen. All rights reserved. Confidential. For internal use only.,21,高危VTE风险的心衰患者识别,及早识别出高危VTE发生风险的心力衰竭患者对制定恰当的预防策略非常重要。多项研究发现，血浆氨基末端B型利钠肽前体（NT-proBN
8、P）不仅是心衰患者病情严重程度重要的生化标记物，也是心衰患者住院早期（10天左右）VTE发生风险的重要预测因素，而D-二聚体是住院中期（35天左右）VTE发生风险的预测因素。临床医师应根据患者的NT-proBNP和D-二聚体水平及时发现VTE高危患者，根据具体临床情况及时给予抗凝等预防措施，降低VTE的发生风险。, Werfen. All rights reserved. Confidential. For internal use only.,（4）脑静脉窦血栓症1、脑静脉(窦)血栓形成是一种不常见的脑卒中类型，通常好发于年轻人，常被误诊。其病因和临床表现形式具有多样性，不仅是神经内科和神经
9、外科医生，也是急诊科、内科、肿瘤科、血液科、妇产科和儿科医生会遇到的临床挑战。2、临床表现形式具有多样性，经常被误诊的脑卒中类型。3、年发病率大约为5/100万人，占所有脑卒中的0.5%-1%。,脑静脉窦血栓症,头痛是脑静脉(窦)血栓最常见的症状占90%、其次为癫痫发作(seizures, 40%)、轻偏瘫( hemiparesis, 40%)、意识改变(altered consciousness,15-20%) 与视乳突水肿(papilledema, 20-30%) 估计每年在中国约 6千5百人到2万5千人罹患脑静脉窦血栓症,D-dimer与脑静脉窦血栓症,D-二聚体与脑静脉窦血栓症相关论文
10、发表,D-dimer在脑静脉窦血栓症应用中价值,1、2004年Kosinski CM 收录343例怀疑脑静脉窦血栓病患，其中35例为确诊病例。分析D-二聚体实质浓度小于500 ng/ml时其敏感度97.1%、阴性预测值99.6%、特异度91.2%与阳性预测值为55.7%2、2012年Dentali F分析14篇共1134位脑静脉(窦)血栓病患的荟萃分析文章，D-二聚体小于500 ng/ml的准确率为敏感度93.9%、特异性89.7%以上临床证据显示，-二聚体低于的浓度临界值，可以排除脑静脉窦血栓症。 2004 Stroke 2012 J Thromb Haemost,2011年美国心脏协会/美
11、国中风协会针对医疗专业的声明，利用免疫测定方法或快速酶联免疫吸附法的D-二聚体实值浓度正常的情况下(500ng/ml)，对于低可能性病患的鉴别诊断是可以被考虑的方法(IIb级推荐；B级证据) 2011 Stroke,（5）手术、创伤后血栓检测,手术对组织、血管壁的损伤激活凝血系统;麻醉、体外循环等造成血流缓慢以及输血等引起血液粘度增高，均是手术诱发血栓的参与因素。不同种类手术时静脉血栓的发生率为:腹部14%一19%，胸部26%-65%，妇产科14%- 19%，前列腺24%-51%, 髓关节置换术为50%- 70%; 脊髓损伤引起瘫痪者为75%- 80%，心瓣膜1.5%-2.5%。,根据肺血栓塞
12、栓症深部静脈血栓症（静脈血栓塞栓症）预防指南,除此之外，妇科手术、脑神经外科手术、重度外伤、脊椎损伤、烧伤、内科领域也有风险级别的设定。,各领域静脉血栓栓塞症的风险,（6）肿瘤,癌症患者发生VTE的风险较非癌症患者至少增加6倍，并导致其生存率显著下降。VTE是肿瘤患者继肿瘤以外的第二位主要死亡原因。,流行病学,所有VTE中:1、20%发生于肿瘤患者2、VTE 提示患者可能患隐匿性肿瘤3、10%特发性VTE患者2年内发现肿瘤,流行病学,所有肿瘤患者:15%发生有症状的VTE20%反复发生VTE25%发生双侧DVT50%尸检发现VTE,据统计恶性肿瘤患者中血栓发生率约10-30%，其中以腺癌并发血
13、栓的发生率最高，其中包括胰腺癌、支气管与肺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、恶性组织细胞瘤。癌症患者术后血栓（特别是下肢静脉血栓及肺栓塞）发生率可高达50%，其中90%患者D二聚体水平升高。肿瘤细胞内容物中有一种高糖物质，结构类似组织因子，在代谢过程中可以显著激活凝血系统，导致血栓形成，使D-二聚体水平显著增高，一般情况下，恶性肿瘤时D-二聚体的水平显著高于良性肿瘤，而形成的血栓多为静脉血栓，少数为DIC。,32,与治疗相关危险因素 外科手术可以增加癌症病人术后静脉血栓栓塞发生率。手术可使血管损伤致血管内皮细胞破坏，TF暴露,最终导致细胞因子释放,从而使凝血过程激活。White
14、等研究表明肿瘤患者行大手术治疗后静脉血栓栓塞发生率是非肿瘤患者的2-4倍。,33,(7)、在DIC诊断中的意义,弥散性血管内凝血（DIC）是由于多种致病因素，导致全身微小血管内皮细胞损伤和血液凝固亢进，循环血液在全身微小血管内广泛性凝固，形成以血小板和纤维蛋白为主要成分的微血栓。在此过程中消耗了大量的血小板和凝血因子，并通过内、外激活途径激活了纤溶系统。因此，DIC不是一个单独的疾病，而是一种复杂的病理生理过程和严重的获得性临床血栓-出血综合征，大多数DIC起病急骤、病情复杂、发展迅猛、诊断困难、预后凶险，若不及早诊断和有效治疗，常危及患者生命。,34,DIC实验室检查项目的总结,上海交通大学
15、附属瑞金医院血液病研究所 王鸿利,1. Plt、FDP、DD和AT应作为诊断DIC基本实验2. FDP和DD是快速诊断DIC特异指标3. AT降低对判断DIC严重程度和预后十分有用4. 分子标志物检测对诊断非显性DIC具有重要价值,（8）、溶血栓药物治疗的监测,在溶栓药物（SK、UK、rt-PA等）的作用下，血管内的栓子被迅速溶解，血浆中D-二聚体和FDP明显增高，一般可持续7天。在治疗过程中，如果溶血栓药物用量不足，血栓未能完全溶解，D-二聚体和FDP在达峰后会维持在较高水平；而溶血栓药物用量过大，会增加出血的危险，有统计溶血栓治疗出血的发生率高达5%30%。有人建议维持FDP在300400
16、g/L，Fg在1.21.5g/L、TT在正常对照的1.52.5倍为最佳安全、有效指标。因此，对血栓性疾病患者，应制定严密的用药方案，对血浆凝血活性和纤溶活性实时监测，把握好溶血栓药物的剂量。由此可见，在溶血栓过程中于用药前、中、后动态检测D-二聚体和FDP浓度变化对监测溶栓药物的效果和安全性具有较大的临床价值。,36,37,在溶栓治疗中，D-二聚体含量变化一般有以下特点：1、溶栓后D-二聚体含量在短期内明显上升，而后逐渐下降，提示治疗有效；2、溶栓后D-二聚体含量持续升高或下降缓慢，提示溶栓药物用量不足；3、溶栓治疗应持续到D-二聚体含量下降至正常范围。恢复正常的D-二聚体是停止溶栓的指征。,
17、38,不同疾病的溶栓治疗，D-二聚体峰值变化的时间有所不同。 在急性心梗、脑梗溶栓后16h D-二聚体达到峰值，24h降至溶栓治疗前水平； 在DVT溶栓治疗时，D-二聚体峰值常出现在24h或以后。 慢性期DVT患者，溶栓前D-二聚体含量高于正常，而溶栓后D-二聚体含量不升高，或迅速下降至正常范围，说明此时仅有少量新鲜血栓形成，大部分为机化的陈旧血栓，溶栓常不能收到满意效果。,39,D-二聚体用于溶栓疗效监测,明显升高（与治疗前比较有数倍变化）出现山峰状改变说明溶栓药物达到疗效从峰值下降后可以逐渐停药升高后维持一个平台期，则提示用药不足,用药起效,用药不足,（9）糖尿病,有人对101例糖尿病患者
18、进行研究发现50岁以下和5080岁之间糖尿病患者D-二聚体均明显高于正常对照组，且差异有统计学意义。随着年龄增长，其阳性率升高。同时，统计了病史超过20年的患者，阳性率明显增高，达88.1，病史35岁时，肺栓塞的发生率将增加1倍，孕妇年龄40岁时，肺栓塞的死亡率比20-25岁者约高100倍，手术分娩时，肺栓塞的危险性增加28倍，而产后DVT最多见于急诊剖宫产术后。,43,怀孕罹患静脉血栓栓塞症发病率,孕妇罹患静脉血栓栓塞症在美国发生率为1.72,而每10万人有1.1死于静脉血栓栓塞症急性肺栓塞是英国孕妇死亡率第一名的急症正常的D-二聚体浓度在孕妇体内浓度随着妊娠期增加而增加，生产后迅速下降直到
19、产后4到6周后恢复正常,近10余年来，国内外多家医院对妊娠期妇女在不同的妊娠阶段的血浆D-二聚体水平进行动态观察，试图找出适合于在怀孕期间用于排除静脉血栓的D-二聚体CUTOFF值，其结果大同小异，均显示随着妊娠期延长，D-二聚体水平逐渐升高，在怀孕的早、中、晚及产后1周、3周、5周各不相同，但规律一致。,45,孕妇罹患VTE中D-dimer临床价值,孕妇发生静脉血栓栓塞症2008年欧洲急性肺栓塞的诊断和管理指南: D-二聚体临界值1890ng/mL,诊断怀孕妇女深层静脉栓塞其敏感度:93.3%,特异度:78.8%,阴性预测值:99.4% 2008 Chest 2011 Am J Respir
20、 Crit Care Med 2010 J Thromb Haemost,（Vidas D-dimer试验结论）,孕妇罹患静脉血栓栓塞症,D-二聚体与怀孕罹患静脉血栓栓塞症相关论文发表,（11）D-dimer 与严重感染,脓毒症(sepsis)是创伤、烧伤、休克、感染、大手术等临床急危重患者的严重并发症之一，也是诱发脓毒性休克(septic shock)多器官功能障碍综合征(MODS)的重要原因，后者病死率可高达50-78。流行病学调查显示脓毒症的病死率已超过急性心肌梗死。每年全球有超过1800万严重脓毒症病例，但患病率仍以每年1.5的速度递增。,48,脓毒症时由于炎性细胞和多种炎性递质的释放
21、，激活了凝血系统，同时纤溶系统和生理性抗凝系统受到不同程度的抑制，血液处于高凝状态，微血管内微血栓广泛形成，导致微循环障碍，脓毒症进一步发展为严重脓毒症和脓毒性休克。随着纤溶系统的激活，其血中标记物浓度增加。,2002年Shorr AF等发现危重病患者血浆中D-二聚体的浓度与炎症因子的表达水平和患者的预后显著相关，并且发现D-二聚体较FDP更能准确的反应脓毒症患者的病情程度。 2005年Dhainaut JF等通过多中心、大样本的临床研究发现，99.7%的脓毒症患者血浆中D-二聚体的浓度明显升高，严重脓毒症患者D-二聚体的阳性率高达100%。,评 价,D-Dimer试验用于临床有三个方面：1）
22、病理上显著的血栓常常含有交联的纤维蛋白，2）纤维蛋白出现激活纤溶系统，3）增高的DD表明：血栓事件发生和血栓正在溶解。DD 升高不能“一定”诊断为血栓。而DD 不升高可以“除外”血栓。,51,D-二聚体结果的解释,52,1、抗体特异性,作为分析用的商品单抗，它们对纤维蛋白原，纤维蛋白，及其衍生物具有不同的特异性。一些D二聚体产品的单抗可以和其它物质如纤维蛋白原及其衍生产物交叉反应，导致高D二聚体的假阳性。也就是说不同的试剂将有不同的参考范围和对异常结果的解释。所以理解不同方法和抗体的特异性对于解释不同方法的D二聚体结果具有重要意义。,53,2、凝块大小,凝块越大，循环纤维蛋白衍生物的量就越大，
23、D-二聚体产量越高。小血栓的溶解，如冠脉内血栓就会导致小量的循环D二聚体。,54,3、纤溶能力,纤溶过程具有很强的调节能力，以保证止血过程的动态平衡。纤溶系统一些成分的变化（蛋白缺陷和功能异常），会影响纤溶的速度（DD的形成会受到影响）。,55,4、血栓发生时间,D二聚体在肾功能正常的病人循环半衰期约为4-6小时。患者体内稳定的（陈旧的）血栓凝块（没有活动期的纤维蛋白的形成和纤溶酶的激活），不会引起DD升高。临床试验证实：症状超过十天的病人易于形成纤溶失活的血栓症，其DD不会增高。,56,5、抗凝治疗的影响,抗凝治疗（肝素或华法令）降低D二聚体水平（与药效平行），因为治疗阻止了血管内纤维蛋白形成。,57,注意：,每个医院或实验室所使用的D-二聚体试剂不同导致不同实验室间D-二聚体测定结果可比性较差，难以进行连续监测。 因此建议连续对患者的D-二聚体水平进行监测时，尽可能采用来自于同一实验室的数据。,58,小结,59,1、高灵敏度检测D-二聚体是发展趋势（转变临床思维和观念）2、门急诊病人主要用于排除，住院病人主要用于动态监测3、D-二聚体升高是继发性纤溶亢进的标志，但不是血栓形成的标志4、D-二聚体与FDP同时检测可提高诊断效率5、手术前D-二聚体高不是手术禁忌指标，应综合分析。,Thank you for your attention,谢谢,
