1、自身免疫性肝炎诊断和治疗共识（2015）,Company Logo,自身免疫性肝炎诊断和治疗共识,概述,自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一种由针对肝细胞的自身免疫反应介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白和（或）-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点，如不治疗常可导致肝硬化、肝功能衰竭。,概述,自身免疫性肝病,流行病学,我国缺乏AIH的流行病学研究数据 女性易患，男女之比约为1:4 可发生任何年龄，范围约14-77岁，峰值为51岁 全球分布，发病率逐年增加,诊断,1.临床表现 2.实验室检查 血清生化学指标 免疫学指标 肝组织学检查 3.
2、诊断标准 4.鉴别诊断,（一）临床表现,约 1/3 的病例起病急，2/3 起病缓慢，类似病毒性肝炎症状（乏力、纳差、厌油等）。1/3患者诊断时已存在肝硬化表现，少数以食管胃底静脉曲张破裂出血引起呕血、黑便为首发表现。肝外表现：持续发热伴急性、复发性、游走性大关节痛、满月脸、痤疮、多毛、皮肤紫纹、甲状腺炎和肾小球肾炎等。合并肝外表现时，多提示疾病处于活动期。有时伴 SLE、SS 或 UC。,（二）实验室检查,1.血清生物化学指标：主要表现为肝细胞损伤型改变，血清AST和ALT升高，ALP和GGT正常或轻度升高。病情严重或急性发作时TBil可升高。氨基转移酶水平不能精确地反应肝内炎症情况。,（二）
3、实验室检查,2.免疫学检查血清免疫球蛋白：免疫球蛋白G（IgG）和（或）-球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫学改变之一。IgG水平可反映肝内炎症的活动程度，经治疗后可逐渐恢复正常。自身抗体与分型I型：ANA 和/或 ASMA 阳性，或抗 SLA/LP阳性。最常见，约占AIH的80%，免疫抑制治疗多数效果好。II型：抗 LKM-1 和 / 或抗LC-1阳性。儿童多见，快速进展为肝硬化，复发率高，糖皮质激素治疗效果差。,（二）实验室检查,自身免疫性肝病相关免疫学检查的临床意义,（二）实验室检查,（二）实验室检查,肝组织学检查临床意义：明确诊断：是确诊的唯一依据精确评价肝病分级和分期有助于与其他肝病
4、（药物性肝损伤、Wilson病等） 可协助判断合适的停药时机,（二）实验室检查,AIH特征性肝组织学表现 界面性肝炎 淋巴-浆细胞浸润 玫瑰花环样改变 穿入现象 小叶中央坏死,肝组织学检查,轻度：局部或少数门管区破坏中度：50%门管区或纤维间隔破坏重度：50%门管区或纤维间隔破坏中重度界面性肝炎支持AIH诊断轻度界面性肝炎可存在其他慢性肝病,肝组织学检查,肝组织学检查,肝组织学检查,肝组织学检查,肝组织学检查,Company Logo,描述性诊断标准诊断积分系统,简化诊断积分 系统,1993,1997,2008,（三）诊断标准,描述性诊断标准诊断积分系统,（三）诊断标准,描述性诊断标准,（三）
5、诊断标准,（三）诊断标准,AIH简化诊断标准1. 自身抗体2. 血IgG 水平3. 肝组织学改变4.排除病毒性肝炎,（三）诊断标准,AIH简化诊断标准,（三）诊断标准,（四）鉴别诊断,自身免疫性肝炎的鉴别诊断,治疗,治疗目标是什么？如何选择治疗方案？停药的指征是什么？复发患者如何处理？特殊类型的自身免疫性肝炎的患者如何治疗？,治疗对提高生存率至关重要！,Royal Free Hospital Trial:AP Kirk, S Jain, S Pocock, HC Thomas, and S Sherlock: Gut 1980; 21: 78-83,提倡个体化治疗！,Kanzler et al
6、.; Z. Gastroenterol. 2001, 39: 339-348,治疗,AIH治疗的总体目标（口号）：获得肝组织学缓解，防止肝纤维化的发展和肝功能衰竭的发生，延长患者的生存期和提高患者的生存质量。AIH临床可行的治疗目标：获得完全生物学指标缓解，即血清氨基转移酶（ALT/AST）和IgG水平均恢复正常。,治疗,治疗指征推荐意见：10.中、重度AIH、急性表现、活动性肝硬化等活动性AIH患者均建议行免疫抑制治疗。（1B）11.以肝组织学为依据，存在中、重度界面性炎的患者应行免疫抑制治疗。轻度界面性肝炎的年轻患者亦推荐行免疫抑制治疗，而存在轻度界面性肝炎的老年（65岁）患者可暂不予免疫
7、抑制治疗。（1B） 12.对于无疾病活动或自动缓解期的AIH、非活动性肝硬化可暂 不考虑行免疫抑制治疗，但应长期密切随访（如每隔3-6月随访1次）。（2C）,治疗,AIH,轻度界面炎,中度以上界面炎,进展期肝纤维化或肝硬化伴炎症活动,个体化处理：年龄较轻（65岁）症状明显患者依从性佳无治疗禁忌证,严密观察：每3个月查肝功和免疫球蛋白，病情加重可考虑重复肝活检,免疫抑制治疗,是,中、重度界面炎,否,以肝组织学为依据的治疗指征,治疗,治疗方案泼尼松和硫唑嘌呤联合治疗：优先推荐泼尼松单药治疗其他替代药物应答不完全的处理疗程、停药指征和复发处理,治疗,联合治疗 推荐意见：13.一般选择泼尼松（龙）和硫
8、唑嘌呤联合治疗方案。推荐泼尼松（龙）初始剂量一般为3040mg/d，4-6周内逐渐减至15mg/d，并以57.5mg/d维持；硫唑嘌呤剂量为50mg/d或1 mg.kg-1.d-1，可尝试在维持治疗中完全停用泼尼松（龙）而以硫唑嘌呤单药维持治疗。（1B） 适用患者：绝经后妇女，骨质疏松，脆性糖尿病，肥胖，痤疮，情绪不稳及高血压患者。,治疗,诱导缓解阶段泼尼松（龙）30mg/d （1周 ）20mg/d （2周 ）15mg/d （4周 ） 硫唑嘌呤 50mg/d或不用,联合治疗,维持治疗阶段泼尼松（龙）57.5mg/d或停用 硫唑嘌呤 50mg/d,治疗,单药治疗 推荐意见： 14.选择泼尼松（龙
9、）单药治疗方案时，推荐泼尼松（龙）初始剂量 一般为4060mg/d，并于4-6周内逐渐减至1520mg/d，并以510mg/d维持治疗。（1B） 适用患者：合并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶功能缺陷、妊娠或拟妊娠、并发恶性肿瘤的AIH患者。,治疗,其他替代药物 布地奈德：第二代糖皮质激素，抗炎疗效相当于泼尼松（龙）的5倍，且全身不良反应较少，可作为AIH的一线治疗方案。因布地奈德和泼尼松一样作用于激素受体，但不推荐用于传统激素无应答的病例，又因可能增加门静脉血栓风险，故肝硬化患者禁用。 吗替麦考酚酯（MMF）：是在标准治疗效果不佳患者中应用最多的替代免疫抑制剂。泼尼松联合MMF（0.5-1.0
10、g/d，分两次服用）作为AIH的一线治疗，可使88%患者在3月内出现生物化学应答，12%患者出现部分生物化学应答。临床上，MMF对不能耐受硫唑嘌呤的患者具有补救作用，而对硫唑嘌呤无应答的患者MMF的疗效也很差。,治疗,有效or没效 生物化学应答：即血清生化学指标和血清IgG水平恢复正常。应答不完全：经23年治疗后，临床表现、实验室指标（血清转氨酶、TBil、IgG和/或-球蛋白）和肝组织学等改善但未完全恢复正常。,治疗,应答不完全的处理原因：诊断是否有误？ 依从性如何？ 患者对免疫抑制剂应答不佳？ 激素在减量过程中出现反跳？处理：短期（1周）大剂量激素冲击（甲泼尼龙3040mg/d 静滴） 适
11、当放缓减量速度 并加用免疫抑制剂,治疗,疗程、停药指征疗程：免疫抑制剂治疗一般维持3年以上，或获得生物化学缓解后至少2年以上。停用免疫抑制剂的指征：除完全生物化学应答外，还包括肝组织学恢复正常、无任何炎症活动的表现，因为即使轻度界面性肝炎也预示着停药后复发可能。建议停药前行肝组织学检查，肝内无炎症活动方可停药。,治疗,复发处理复发：定义为血清氨基转移酶水平3xULN，伴血清IgG和/或-球蛋白水平不同程度的升高。停药复发是AIH的临床特点之一，临床缓解至少2年的患者停药1年后59%的患者复发，2年后为73%，3年后高达81%。处理： 初次复发：再以初始治疗剂量给以泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治
12、疗，逐渐减量甚至停药并以硫唑嘌呤（5070mg/d）维持治疗；而硫唑嘌呤不能耐受的患者可予小剂量泼尼松（10mg/d）或与MMF联合长期维持治疗。2次以上复发：建议以最小剂量长期维持。,治疗,药物不良反应糖皮质激素的不良反应： Cushing体征（满月脸、痤疮、水牛背、向心性肥胖） 骨质疏松、股骨头坏死 糖尿病 白内障 高血压病 感染推荐意见： 19.需长期接受糖皮质激素治疗的AIH患者，建议治疗前行基线骨密度测定并每年监测随访，并适当补充维生素D和钙剂。（IB）,治疗,药物不良反应硫唑嘌呤的不良反应： 血细胞减少 （可能与红细胞内巯基嘌呤甲基转移酶TPMT活性低有关） 肝内胆汁淤积 严重的恶
13、心、呕吐，皮疹 胰腺炎推荐意见： 20.在治疗前已存在血细胞减少或者肝硬化者，慎用硫唑嘌呤。硫唑嘌呤用药过程中也应该检测全血细胞计数，防止骨髓抑制的发生。在有条件下可监测TPMT基因型或活性指导临床用药。（1B）,治疗,自身免疫性肝炎的治疗策略,治疗,肝移植术指征：终末期肝病经内科处理疗效不佳者，如反复发生食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病、顽固性腹水、自发性腹膜炎和肝肾综合征等并发症保守治疗效果差急性肝功能衰竭经糖皮质激素治疗1周后病情无明显改善甚至恶化者肝移植术后生存率：1年生存率88%，5年生存率80%,治疗,AIH特殊临床表现的处理1.急性起病和急性肝衰竭：简化积分系统易漏诊，小叶中央坏死
14、是急性起病AIH的肝组织学特点，甘草酸制剂可缓解急性AIH的进展。2.胆汁淤积型AIH：熊去氧胆酸（UDCA）可有效缓解胆汁淤积，可联用。此类患者在初期应避免使用硫唑嘌呤以免加重胆汁淤积，可先使用大剂量糖皮质激素（4060mg/d）糖皮质激素缓解病情，TBil下降后加用硫唑嘌呤联合使用。3.自身抗体阴性AIH：10%AIH自身抗体阴性，增加诊断难度，强烈建议行肝活检明确诊断，这类患者可予以激素单药或联合治疗4.AIH相关肝硬化：1/3AIH患者诊断时已存在肝硬化。活动期肝硬化患者仍有免疫抑制治疗的指征，以激素单药为宜。,治疗,AIH特殊临床表现的处理5.重叠综合征：患者同时或在病程的不同阶段存
15、在两种自身免疫性肝病的临床、血清学、组织学特点，称为重叠综合征，以AIH-PBC重叠综合征最为多见，建议泼尼松龙和UDCA联合治疗，不良反应明显者，可加用免疫抑制剂。,治疗,AIH特殊临床表现的处理6.AIH合并病毒性肝炎：AIH合并慢性病毒性肝炎常难以识别和确诊，多数患者诊断时合并肝硬化。AIH合并HBV先口服抗病毒治疗，然后在开始免疫抑制治疗；AIH合并HCV感染患者首先考虑免疫抑制剂，获得生物化学缓解后再考虑使用长效干扰素治疗。7.妊娠期AIH：在AIH患者妊娠过程中，可予以小剂量泼尼松（龙）510mg/d维持治疗，孕期停用硫唑嘌呤；分娩后糖皮质激素的用量。8.老年AIH：发病隐匿，易被漏诊。无症状患者诊断时已存在肝硬化，激素治疗应答好且停药后复发率低。9.儿童AIH：发病早，易出现肝硬化表现，更易表现为急性肝衰竭，疾病严重程度高，并易复发。泼尼松龙起始量为12mgKg-1d-1维持量为2.55mg/d。,Company Logo,预后,Thank You !,
