1、,程鲁榕 (仅代表个人观点) 2010.11.24,新药申报的药理毒理 技术要求与问题分析,一、新药研发的环境 二、药理毒理研究的基本要求 三、药理毒理研究与问题分析 四、小结,主要内容,一、新药研发的环境,新药研发的环境近年批准的新化学分子实体药物( new molecular entity drugs-NMEs),FDA,石永进 中国处方药 , 2010, (02),121项NME临床研究 - 有效性（缺乏或太弱） - 安全性（毒性反应大） - 经济等（市场、投资回报）有效性 46安全性 40经济 7其他 7,失败原因分析,疗效不佳、毒性反应、临床ADR 占NCE中止的 5086 期临床：
2、 30% 期临床： 33% 期临床： 30% IV期、上市后： ？,失败原因分析,我国新药研发环境 技术瓶颈制约 经验储备不足 研发盲从性大 创新失败率高,我国加强药品注册审批力度 2008年:受理注册3413件 与2006、2007年比：下降75%、18% 仿制药、简单改剂型：下降85%、46% 批件： 2006年：7761 2007年： 758 张华吉 2008年国产药品批准情况分析,中国新药杂志 2009, 18 (7),张华吉 2008年国产药品批准情况分析 中国新药杂志 2009, 18 (7),二、药理毒理研究的基本要求,涉及内容 问题环节 关注要点,药理研究 - 主要药效学 体外
3、药效学 体内药效学 作用机制 - 药代动力学,涉及内容,毒理研究 一般药理 急性毒性 长期毒性（毒代动力学） 生殖毒性、遗传毒性、致癌性 过敏性、刺激性、溶血性试验 光毒性、药物依赖性、免疫毒性等,涉及内容,据统计仅5% 化合物通过初筛进入IND 其中 2%上市 失败原因 动物毒性： 11 % 有效性： 30 % 人体ADR： 10 % 药代： 39 %（已明显降低） - 生物利用度 - 关联靶器官 - 代谢产物,问题环节,创新化学药品 146个(2006.1- 2008.12) 国产：85个54个会后发补（63.5%）药学：31个(57%)药效：24个(44%) 药代：27个(50%) 非临
4、床或临床安全性:38个(70%)临床试验方案:24个(44%)杨志敏等- Food and Drug 2009 , 11 (5) - Chinese Journal of New Drugs 2009, 18 (13),新药立项需关注的问题 - 前期准备工作,关注要点,立项关注 了解法律法规 熟悉技术要求 药物背景调研 新药立项论证,立项关注 - 了解法律法规 中华人民共和国药品管理法 2001年12月1日 中华人民共和国药品管理法实施条例 2002年9月15日起施行 药品注册管理办法 2007年10月1日,药品注册管理办法,第十三条申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和
5、质量可控性，并对全部资料的真实性负责。第十四条药品注册所报送的资料应当完整、规范，数据真实、可靠；引用未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。,药品注册管理办法,第二十三条药物研究机构应当具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，并保证所有试验数据和资料的真实性；所用实验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求。,申报资料审查,化学药品5、6类(1253) - 184 （15%） - 496 （40%）问题- 完整性、数据真实性 药学、基本情况、管理信息 生物等效性、药理毒理 避免遗漏重要研究 - 退出审评程序 - 补充资料,延长申报时限,SFDA -
6、国食药监安2006587号 推进实施药物非临床研究质量管理规范 自2007年1月1日起，新药临床前安全性评价研 究必须在经过GLP认证的实验室进行。范围：未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂 ；中药注射剂 。,关注动态管理规范要求,某研究所： 颗粒剂改咀嚼片 受理日为2005.7.6 - 简单改剂型 2005.6.23：国食药监注2005238号文： 自本通知发布之日起，除靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型的其他简单改变剂型的申请以及增加新适应症的注册申请，应当由具
7、有相应生产条件的药品生产企业提出”。,关注动态管理规范要求,立项关注 -熟悉技术要求 最新指导原则和技术要点药物致癌试验必要性的技术指导原则 2010化学药物长期毒性试验技术指导原则2005 化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则2005化学药物急性毒性试验技术指导原则2005 抗HIV药物药效学研究技术指导原则2006化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则 2005化学药物一般药理学研究技术指导原则 2005化学药物临床药代动力学研究技术指导原则2005化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则药理毒理研究资料综述2006药物非临床依赖性研究技术指导原则 2007药物遗传毒性研
8、究技术指导原则2007药物生殖毒性研究技术指导原则2007 化学药品注射剂基本技术要求（试行）2008多组分生化药注射剂基本技术要求（试行） 2008,立项关注 -熟悉技术要求 最新指导原则和技术要求中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则2005 中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则2005 中药、天然药物局部刺激性和溶血性研究技术指导原则2005中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则 2005中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光变态反应）研究技术指导原则2005 中药、天然药物注射剂基本技术要求2007中药外用制剂相关问题的处理原则2008含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则200
9、8 中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求 2008 ,立项关注 -熟悉技术要求 最新指导原则和技术要求国家食品药品监督管理局印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准 (2008-06-18) 附件： 1中药工艺相关问题的处理原则2含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则3中药改剂型品种剂型选择合理性的技术要求4中药外用制剂相关问题的处理原则5中药质量控制研究相关问题的处理原则,立项关注 -熟悉技术要求 最新指导原则和技术要求国家食品药品监督管理局发布化学药品技术标准等5个药品审评技术标准 (2008-06-11) 附件： 1化学药品技术标准2多组分生化药技术标准3中药质量标准
10、不明确的判定标准及处理原则4含濒危药材中药品种处理原则5化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准,注意法规：不可能涵盖所有管理问题指南：不可能涵盖所有技术问题 原则：根据具体药物特点、要求 动态跟踪、科学设计 满足当前安全有效技术评价要求,立项关注 -药物背景调研 - 所研究药物基本情况 如结构/组分，物理化学特性 同类药物结构/组分的可能作用机制 同类药物的相关试验数据与文献 - 上市情况（安全、有效） - 重要ADR：最新报道、修改说明书,立项关注 -药物背景调研SFDA撤销甲磺酸培高利特 自2008年1月1日，药品生产、经营、使用单位应停止生产、销售和使用甲磺酸培高利特制剂。该药品批准证
11、明文件将被撤销。 1988年-2008年 美撤出市场: 增加心脏瓣膜损害的风险,立项关注 -药物背景调研SFDA撤销盐酸芬氟拉明 2009年1月决定停止盐酸芬氟拉明原料药和制剂的在我国的生产、销售和使用，撤销其批准证明文件。 1973年-2009年盐酸芬氟拉明可引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕等严重不良反应 综合评价：国内外监测和研究资料表明 - 用于减肥风险大于利益,立项关注 -药物背景调研SFDA关注罗格列酮及其复方制剂 2010年9月25日发布：关注罗格列酮及其复方制剂的安全性问题及其国外采取的新监管措施。 - 2010年9月23日EM
12、EA建议暂停文迪雅（罗格列酮片）、文达敏（罗格列酮和二甲双胍复方制剂）和Avaglim（罗格列酮和格列美脲复方制剂）的上市许可。其评估了目前已有的限制性措施后，无法找到其他方法降低其心血管风险，故得出其效益不再大于其风险。 同日，FDA发布信息，严格限制文迪雅的使用。 自罗格列酮2000年上市以来，认为其与液体潴留和增加心衰风险有关，目前累积的数据支持其可增加心血管风险这一结论。,立项关注 - 药物背景调研 SFDA修订拉莫三嗪片说明书2008年11月19日，发布关于修订拉莫三嗪片说明书的通知- 为控制拉莫三嗪片的使用风险，保证患者用药安全，国家局决定对该产品说明书进行修订，在说明书注意事项项
13、下增加相关内容：自杀风险：.,立项关注 - 药物背景调研修订多巴胺受体激动剂制剂说明书 SFDA 2009年1月24日发布关于修订多巴胺受体激动剂制剂说明书的通知 ，修改如下： 在左旋多巴（包括含有左旋多巴的复方制剂）、溴隐亭、-二氢麦角隐亭、吡贝地尔和普拉克索制剂的说明书不良反应项下增加“国外已有患者使用多巴胺受体激动剂类药品治疗帕金森病后出现病理性赌博、性欲增高和性欲亢进的病例报告，尤其在高剂量时，在降低治疗剂量或停药后一般可逆转。”,立项关注 - 立项论证 新药研究是一项系统工程 - 试验方案设计的关联 与其他学科密切相关 - 临床目标 - 疾病特点 - 用药人群 - 用药周期 - 用药
14、顺应性 ,新药研发失败原因分析 2007年10月，将吸入性胰岛素类产品 Exubera撤市 - 顺应性:肺功能测试 - 肺癌风险 - 市场 引发的后续研发思考新的吸入性胰岛素产品Afrezza (不需测试，不增加肺癌风险) 能否获得FDA批准? 是否优于Exubera?,关注 - 新药立项论证 临床病例选择的难易程度 疾病周期与药物特点关系 制定评价指标的难易程度 新药临床研究的风险环节,立题依据：A药胃肠道不良反应(发生率?) B药减少胃肠道不良反应问题：B药说明书：无胃肠道保护作用 B药新适应证申报:胃肠道保护作用？ 评估复方研究最好在单方确定其药效后再申报二次申报: 补充资料的说服力?,
15、例,确定临床目标（在筛选基础上）适应证 正确的疾病名称 治疗、预防、辅助治疗发病特点：短期、自限性、反复发作常规治疗：手术、药物、联合观察指标：终点指标/替代指标使用人群：正常、病人、儿童、孕妇,立项关注 - 新药立项论证 了解当前疾病治疗方案- 疾病常规疗法：手术治疗、局部治疗、全身治疗 目前常规治疗方案：如抗HIV、TB 联合用药？- 抗微生物药物: 耐药菌问题 疾病特点:短/长期、反复发作、季节性特点等 疾病分类- 脑中风的分类、分期、分型 中医证候的界定等 与评价相关的临床关键指标 终点指标、中期指标 终点指标：组织学、病毒学、生物化学等 死亡、生命周期,创新药 慢性丙型病毒性肝炎目前
16、推荐: 干扰素+利巴韦林 治疗612个月资料: 无本品与丙肝标准治疗联合用药试验无联合用药的耐受性试验无药代相互作用的试验,例,XXX 栓（A药杀精子+ B消毒防腐剂）预治艾滋病（杀灭阴道内精子和艾滋病病毒）药效体内试验 - 抗艾滋病毒？ 目前治则： - 预防原则：避孕套 - 治疗：口服抗病毒药等A药对阴道上皮细胞有损伤B药对阴道正常菌群有非特异性杀灭作用，WHO证明该损伤可增加HIV的感染及发病，有害无益 结论：与目前提倡的预、治原则相悖 社会问题：对艾滋病预防的担忧？,例,确定临床目标（在筛选基础上） 确定用药人群不同人群：成人、儿童、孕妇、老人了解病理/生理特点 确定动物选择范围和指标年
17、龄段：老年用药（老龄动物）孕妇用药（怀孕动物）儿童用药（幼年动物？）性别：女性/男性用药（单一性别动物）,功能主治：活血行滞，理气止痛。 用于气滞血瘀型原发性痛经 动物：雄性动物急毒：制剂给药，未达最大给药量长毒：多项指标异常，且呈量效关系结论：补做提取物急毒试验 补做雌性犬长毒？,例,适应证：治疗骨质疏松症无单一动物能重复所有人类骨质疏松症的特点 通常要求2种动物模型 - 去卵巢大鼠模型 - 非啮齿动物模型（即较大具骨骼重建的种属） 有证据表明狗可能不是好的模型 指标：骨吸收及形成的生化指标 骨结构的组织形态分析 骨密度测量和骨强度的生物力学测试 对2种长骨（股骨和胫骨）及腰椎体进行组织形态
18、学、密度和生物力学分析,例,三、药理毒理研究与问题分析,药理毒理研究主要内容 的问题分析,关注药理毒理研究重要环节 能否进入临床研究的关键环节临床前研究预测临床的可能性 - 提高体外与体内试验的相关性 - 提高动物与人体试验的相关性 通过动物试验，尽可能降低临床试验风险 降低药物开发在临床期间的淘汰率,IV期,612 年,动物安全性研究,创新药研发不同阶段研究重点,作用机制研究,动物有效性/药代研究,动物毒性： 11 % 有效性： 30 % 药代： 39 %,失败原因,药理毒理研究内容 16、药理毒理研究资料综述。 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。
19、 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的 试验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。,化药,药理毒理研究内容 19、药理毒理研究资料综述。 20、主要药效学试验资料及文献资料。 21、一般药理研究的试验资料及文
20、献资料。22、急性毒性试验资料及文献资料。23、长期毒性/依赖性试验资料及文献资料。24、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局 部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要 与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和 文献资料。25、遗传毒性试验资料及文献资料。26、生殖毒性试验资料及文献资料。27、致癌试验资料及文献资料。28、动物药代动力学试验资料及文献资料。,中药,药理,毒理,药动,如何降低 新药研发问题？,将才、人才、知识、经验,有效 立题成立安全 立题成立可控 立题成立,建立系统研究的概念,系统工程,科学评价,规避失败,常见药理毒理研究问题有效性不支持- 针对拟定的临床适应证安全
21、性不保证-针对拟定的临床适应证、用药人群、周期总体评价无优势-针对已上市的同类品种,问题规避的重要环节,药理毒理研究主要内容与常见问题 - 确定临床适应证,- 确定临床适应证 新药研发最先起步的立项基础 为药学/临床研究提供生物学支持 为开展其他研究提供基本参考依据 决定进入临床研究的重要条件之一,主要药效学研究,作用机制的研究,适应证目标定位不明确 撒大网 碰大运,规 避,研发目标定位不确定 - 影响研发整体系统安排 - 增加研究和投资的风险,后果,适应证： 原发性白细胞减少症 营养不良性贫血 原发性和单纯性血小板减少 慢性疾病免疫功能低下者，包括糖尿病II型、胶原系统疾病、内分泌系统疾病等
22、。此外还包括肿瘤放、化疗后间歇期白细胞及血小板减少的患者。,例,适应证： 治疗动脉硬化引起的各种疾病，并可作为治疗神经炎和心肌炎的辅助药物，有利于胃肠蠕动和消化腺分泌，促进消化，增强人体免疫力，改善营养，增强体质，防止过度疲劳，对全身多种疾病有辅助治疗作用如全身感染、高热、糖尿病、甲状腺机能亢进和妊娠期等。,例,功能主治 女性精血亏虚，内分泌失调引起的机能衰退综合症、骨质疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷；精神不振、黑眼圈、失眠多梦、头痛、消渴、夜尿频多结论 适应证:不支持 - 临床定位过于宽泛且不明确 - 因定位过宽，药效缺乏针对性,例,确定临床目标 不宜宽多 准确定位 先宜后难 分期申报,建议,药效
23、设计脱离常规临床方案 治疗 预防 联合 辅助,规 避,了解最新进展适应证 - 肿瘤治则(全身/局部) - 抗艾滋病 - 抗结核病,联合 治疗,辅助治疗目标明确抗肿瘤辅助治疗 - 放疗：哪类放射？ - 化疗：哪类化药？,症状 ？指标 ？,适应证：拟针对放、化疗 引起的心脏损伤问题：化疗方案不明确药效学：,未提供 化疗模型,例,复方XXXX凝胶 A药+B药 动力学: A、B药动力学不一致 A药: 治疗尖锐湿疣 B药: 局部麻醉药降低A局部刺激和疼痛 临床顺应性、必要性 ？ 临床治则，根据药代，应用B药止痛再涂A药 - 固定组方优于两药序贯疗法？资料不完整：局部应用A药后疼痛发生的开始时间、 持续时
24、间；B 药局部止痛起效时间、持续时间？ 两单方相互影响、配比选择？ 完整和破损皮肤的药代？ 立题的合理性？,例,药理毒理研究主要内容与常见问题 - 确定临床给药途径/剂型,给药途径/剂型与临床疾病关系 适用性 顺应性,规 避,XXX 喷雾剂 适应证：阴道炎临床疾病部位给药的特点？给药剂型的适用性？临床使用的顺应性？,2007.6,例,XXX 贴剂 适应证：治疗心绞痛临床疾病的发病特点？药物疗效的强度和起效时间？临床疾病与剂型的适应性？,例,XXX 注射液 适应证：治疗风湿性关节炎 临床顺应性差 临床有更安全的同类药,例,剂型选择与临床适应证 临床疾病特点、顺应性 - 用药人群 - 用药周期 -
25、 用药部位例：急症：丸剂、贴剂 慢性病：注射剂 腔道：喷雾剂 成人：栓剂 儿童：胶囊剂,盲目申报新药 盲目铺开试验项目 试验之间的关联性 - 研究的先后关联 - 数据的借鉴关联 - 评价的依存关联,规 避,创新药 （1.1） 新型分子结构： 以超分子化合物及其化学理论为基础 与通常经共价键、离子键等结构不同 其结构特征未确认 - 有效控制质量指标 ？ - 安全、有效研究与评价 ？,例,药理毒理研究主要内容与常见问题 - 确定动物试验方案,创新药 - 试验方案设计 问题： 适应证定位：几种？ 药效确认：模型？ 适用人群：儿童/成人？,试验模型与临床不相关 针对临床适应证模型,规 避,适应证：治疗
26、过敏性鼻炎提供的试验：- 镇痛- 抗菌- 抗病毒试验 - 抗过敏试验 ？ 抗炎试验 ？,例,适应证：治疗绝经后骨质疏松症药效学试验：预防给药 维A酸/糖皮质激素模型 补充：去卵巢大鼠模型 高转换型骨质疏松模型结论：去卵模型动物治疗性试验周期较长 - 完成药效试验后再重新申报,例,XXX适应证：治疗肝癌药效： 动物抗肿瘤作用无法评价 - 缺乏关键性的模型 裸鼠移植瘤试验 结论：提供的资料不具备进行临床研究的条件,例,动物模型原则：尽量选择公认的、与人类相关的病理模型根据疾病、用药人群考虑以下因素 - 动物与人之间的受体差异 - 动物与人之间的PK差异 - 动物与人类疾病病生理特点的异同,剂量设计
27、不考虑其他试验 最低起效剂量 最佳有效剂量,规 避,XXX 注射液适应证:抗肿瘤安全窗窄:有效剂量接近中毒剂量评价角度 - 最佳有效剂量不等于最适宜剂量 - 最低起效剂量？,例,适应证：类风湿性关节炎 药效剂量： 5、10、20 mg/kg （P0.01）毒性高剂量： - 80 mg/kg ：ALT、AST升高（P0.01） 肝组织病理异常 - 40 mg/kg ：ALT、AST升高（P 模型组远期效果：缺乏药效试验立题依据是否成立？ 适应症特征：急症及其治则 作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？,例,药理毒理研究主要内容与常见问题 - 确定动物试验结果与目标关联性,试验结果不支持临床适应
28、证 试验项目 试验结论,规 避,适应证：治疗肝癌 药效学：移植性S180肉瘤模型：40% 裸鼠肝癌移植瘤模型：30% 生命延长率：28% 定位：肝癌治疗？ 辅助治疗？ 指标改善？,例,适应证：治疗皮肤损伤 解毒、消肿、止痛、收敛生肌药效学：皮肤损伤模型创面愈合结论：不足以证明其目标设定 1) 抑菌作用 2) 对毛细血管的通透性; 3) 抗渗出作用; 4) 创面组织含水量测定,例,适应证：治疗骨质疏松 动物试验：预防给药 治疗的有效性？ - 预防：使用卵巢切除动物模型的预防试验研究中，应该在卵巢切除后立即开始治疗。 - 治疗：开始治疗前应证明卵巢切除后已存在明显的骨质疏松 结论： 由于试验周期较
29、长- 重新申报,例,适应证：治疗乙型肝炎病毒体内外试验：直接抗病毒作用弱 无作用机制研究 文献报道不支持根据其他同类成分提示 降低肝脏转氨酶,例,适应证：治疗肠易激惹综合征（腹泻型）药效不支持治疗肠易激综合征的有效性- 补充动物药效试验对动物腹泻模型及肠道内容物运动的影响对豚鼠离体回肠收缩的影响对整体动物结肠内气囊压力曲线变化影响与5HT3、5HT4、M1等受体关系的相关试验。,例,试验结果不支持临床安全性 试验项目 试验结论,规 避,XXX 注射液 心血管系统一般药理：抑制协调功能、先兴奋后抑制急毒：注射中见抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡多在5min内长毒：大鼠安全范围 2倍 犬为1.5倍
30、（烦躁、肢体强直、惊厥） 治疗心血管疾病？生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加,例,XXX 注射液 抗肿瘤药药效与中毒剂量接近：2倍毒性：死亡快 - CNS毒性 - 严重肺水肿和出血 - 严重的局部刺激性,例,申报资料不完整 管理规定 与其他学科的关联研究,规 避,含与已知潜在药物依赖性类似的结构/成分：如吗啡、罂粟 遗漏了立项或依赖性试验 -重新立项：退审 -依赖性试验资料 预计试验周期超过补充时限- 退审,某他汀片改为分散片药学物理特性：水溶性 审评结论: 不批准药典-制剂通则 分散片药物: 应是难溶性的 易溶药物不宜开发为分散片,例,原料药存在异构体，请说
31、明选择R构型开发的依据，比较说明R构型和S构型在药理毒理上的差异，以说明本品构型选择的合理性。原料药质量标准：增加了2个有遗传毒性杂质的监控。对遗传毒性杂质B的控制，其制定的限度为10ppm，大于欧盟对遗传毒性杂质限度的规定，需进一步补充提供毒理学研究。,例,原规格：20mg/瓶说明书用法用量：20-40mg/次增加规格：规格15mg/瓶 - 小于临床单次最小剂量 - 变更规格的依据？,例,四、 小 结,新药的评价,综合评价,安全,可控,有效,以人为本,综合考虑 权衡利弊,利,弊,有效性的支持力度 安全性的可接受性 临床应用的适用性 临床成药的可能性,迈好研究起步环节,立题依据,必要性,顺应性,合理性,审评重点,选题立足于 人无我有- 唯一性 人有我新- 新颖性 人新我优- 优越性,利弊权衡贯穿于研发全过程,生产批件,新药证书,临床批件,谢谢!,laura407sina .com,
