1、第21章 中药制剂的稳定性,,Company Logo,内容摘要 Contents,第一节 概 述,第二节 影响中药制剂稳定性的因素和稳定化方法,第三节 中药制剂稳定性试验方法,第四节 中药固体制剂的稳定性,,Company Logo,第一节 概 述,1.什么是稳定性？ 2.研究制剂稳定性的目的： 保障用药安全和疗效可靠； 保证制剂质量的恒定； 减少因稳定性问题，导致市售药品退货所造成的经济损失。,一、 中药制剂稳定性研究的意义,,Company Logo,第一节 概 述,1.化学不稳定性：药物水解、氧化、聚合等化学反应 挥发油的逸散 散剂的吸湿 2.物理不稳定性： 片剂崩解时限的延长 浸出制
2、剂的浑浊、沉淀 混悬液中的微粒粗化、沉淀和结块 乳浊液的乳析和破裂 3. 生物不稳定性：受微生物污染，引起发霉、腐败和分解,二、中药制剂稳定性研究的范畴,,Company Logo,第二节 影响稳定性因素及稳定化方法,(一)成分化学结构的影响 水解：酯类、酰胺类和甙类药物 氧化：酚类、芳香胺类和含不饱和键的药物(二)制剂工艺的影响 剂型 、制备工艺：如丹参中丹参酮a (三)水分的影响：研究对象是固体制剂(四)pH值的影响 (五)光线的影响(六)温度的影响 Vant Hoff经验规则：T=10，反应速 (七)空气（氧）的影响 度加快24倍,一、 影响中药制剂稳定性的因素,,Company Log
3、o,第二节 影响稳定性因素及稳定化方法,(一)延缓水解的方法 1调节pH 2降低温度 3改变溶剂 4制成干燥固体,二、稳定化的措施,(三)改进制剂工艺(四)制备稳定的衍生物(五)制成微囊或包合物(六)制成固体剂型 (七)对固体制剂包衣,(二)防止氧化的方法1降低温度2避免光线3驱逐氧气 通入惰性气体 加热煮沸法驱逐氧气 4添加抗氧剂5控制微量金属离子6调节pH,,Company Logo,第三节 中药制剂稳定性考察方法,1.浓度与反应级数：根据质量作用定律， 有下列关系：n=0时，是零级反应。 c=kt+c. 特点：反应速度与反应物的浓度无关 n=1时，是一级反应。 logC=kt/2.303
4、+logC 特点：反应速度与反应物的浓度的一次方成正比n=2时，是二级反应。1/C=kt+1/C 特点：反应速度与反应物的浓度的二次方成正比,一、化学动力学简介,,Company Logo,第三节 中药制剂稳定性考察方法,基础公式：1.有效期：药物在室温下降低10所需的时间 零级反应： 一级反应： logC=kt/2.303+logC 2.半衰期：药物降解50所需的时间 零级反应： 一级反应：,一级反应的t0.9和t1/2与制剂的初始浓度无关，与速度常数K值成反比。,,Company Logo,第三节 中药制剂稳定性考察方法,2.反应级数的测定：药物降解反应必须通过实验来测定。常用的方法是图解
5、法 若以lgC对t作图，得一直线， 则为一级反应：logC=kt/2.303+logC 以1/C对t作图，得一直线， 则为二级反应。 以C对t作图，得一直线， 则为零级反应。,一、化学动力学简介,lgC,斜率= - k/2.303,t,,Company Logo,第三节 中药制剂稳定性考察方法,（一）长期试验：是对制剂成品（3批市售包装）在通常贮藏条件下，（温度25 5、相对湿度60 10）放置12个月。 每3个月取样1次，进行综合考核。根据观察和测试的数据，确定出药品的有效期。,（二）加速试验-常规试验法：对3批按市售包装，在温度40 2、相对湿度75 5）条件下放置6个月。于0月、1月、2
6、月、3月、6月进行考核根据观察和测试的数据，探讨药品的稳定性（有效期）。,二、中药制剂稳定性考察方法,,Company Logo,第三节 中药制剂稳定性考察方法,（一）长期试验：是对制剂成品（3批市售包装）在通常贮藏条件下，（温度25 5、相对湿度60 10）放置12个月。 每3个月取样1次，进行综合考核。根据观察和测试的数据，确定出药品的有效期。,（二）加速试验-常规试验法：对3批按市售包装，在温度40 2、相对湿度75 5）条件下放置6个月。于0月、1月、2月、3月、6月进行考核根据观察和测试的数据，探讨药品的稳定性（有效期）。,二、中药制剂稳定性考察方法,优点：其结果能反映实 际情况。缺
7、点：费时、不易及时 发现和纠正问题,,Company Logo,第三节 中药制剂稳定性考察方法,二、中药制剂稳定性考察方法,（二）加速试验-经典恒温法,1.目 的：预测有效期2.适应对象：水溶液的药物制剂。3.理论依据：Arrhenius的指数定律，Arthenius公式的对数形式为：,经典恒温法的加速试验温度一般是35个，每个温度需作4次以上的取样分析。 此法准确，但分析工作量大。,,Company Logo,第三节 中药制剂稳定性考察方法,二、中药制剂稳定性考察方法,（二）加速试验-经典恒温法,试验方法： 试样分别在各种不同温度下加热，通常不能少于4个，定时取样测定含量或浓度，依据同温度下
8、含量与时间的关系确定反应级数，求出各温度时的反应速度常数K。,lgK,斜率= - E/2.303,1/T,lgK25,25,lgC,60,70,80,90,t,lgC0,,Company Logo,第三节 中药制剂稳定性考察方法,二、中药制剂稳定性考察方法,（二）加速试验-经典恒温法,将lgK对1/T作图为一直线，斜率为E/2.303R，据此求出活化能E，进而可求K25，最后求出药物降解10%所需要的时间（t0.9），即药物制剂的有效期,lgK,斜率= - E/2.303,1/T,lgK25,25,lgC,60,70,80,90,t,lgC0,,Company Logo,第三节 中药制剂稳定性
9、考察方法,（二）加速试验-经典恒温法,1.确定反应级数： 2.由直线斜率求出各温度的速度常数K。 3.以logK 对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率= - E/2.303R，由此可计算出活化能E。 4.将25的T值代入lgK1/T的直线方程，求出25的K值 5.由K 25 可求t250.9 （有效期）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。,lgC,斜率= - K/2.303,t,举例：455页、表21-2例题。,求有效期的一般步骤：,,Company Logo,第三节 中药制剂稳定性考察方法,三、中药制剂稳定性试验应注意的问题,(1)准确选定稳定性考核指标。如：丹参
10、丹参酮IIA (2)以Arrhenius指数规律为基础的加速试验法，只适用于E在41.84125.52kJ/mol的热分解反应。而光化反应的E只有8.3712.55kJ/mol，不宜用热加速反应。 另某些多羟基药物，加速试验活化能高至209.2292.9 kJ/mol，温度升高反应速度急剧加快，用热加速试验预测室温的稳定性没有实际意义。,,Company Logo,第三节 中药制剂稳定性考察方法,三、中药制剂稳定性试验应注意的问题,(3)稳定性加速试验，要求加速过程中反应级数和反应机理均不改变 Arrhenius指数定律是假设：活化能不随温度而变化提出的，试验中只考虑温度对反应速度的影响，因此
11、其他条件应保持恒定。同时，加速试验预测只能用于所研究的制剂，不能任意推广到同一药物的其他制剂。(4)加速试验测定的有效期，应与留样观察的结果对照，才能确定其实际意义。(5)加速试验测定用于均相系统一般能得出比较满意的结果。,,Company Logo,举例1：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应，问：（1）第40天时的含量为多少？（2）半衰期为多少？（3）有效期为多少？ 解： （1）求k： 由 K=（2.30330）log800/600=0.0096天 即有40天 C =545单位 （2）求半衰期：t1/20.693/
12、0.0096 = 72.7天 （3）求有效期：t0.90.1054/0.0096 = 11天,第三节 中药制剂稳定性考察方法,,Company Logo,举例2：某药物的分解为一级反应，在60时加速试验2个月，含量下降50%，设其活化能为20 Kcal / mol，求该药物25时的K值、t1/2、t0.9。（1cal4.2J）解： （1）将已知条件：60的 t2个月，C1/2C0代入下式，求出K60 （2）再由下式，求K253.319610-4 ： （3）求半衰期：t1/20.693/K25=2088天 （4）求有效期：t0.90.1054/K25=317.5 (d)=10个月,第三节 中药制
13、剂稳定性考察方法,,Company Logo,举例3：某药物溶液在65进行加速实验，测得logC与t 之间具有线性关系，直线方程为logC =-3.4610-4t + 2.0（=-0.9990,t的单位：小时），设其活化能为91.4 KJ/mol，R=8.319J/k.mol, 求其25时，分解10%所需要的时间。解： （1）直线斜率 -3.4610-4=-K/2.303 K65 =7.96810-4 （2）再由下式，求K25： （3）求半衰期：t1/20.693/K25 （4）求有效期：t0.90.1054/K25= 432.86 d =14.43个月=1.2年,第三节 中药制剂稳定性考察方
14、法,,Company Logo,第四节 中药固体制剂稳定性,一、特点：反应速度缓慢，表里不一系统不均匀固体剂型是多相系统 要求： (1)必须测定水分 (2)样品必须密封 (3)样品须分别单包 (4)待测样品要尽量均匀 (5)药物颗粒的大小，对结果也有影响 (6)实验温度不宜过高，以60C以下为宜,,Company Logo,第四节 中药固体制剂稳定性,二、湿度加速试验,吸湿是中药固体制剂经常发生的现象 若PAP若发生吸湿；若 PAP 则被干燥；若PA=P则达吸湿平衡，吸湿速度为零。此时PA所对应的大气相对湿度，称为该固体制剂的临界相对湿度(CRH)。,,Company Logo,第四节 中药固
15、体制剂稳定性,二、湿度加速试验,1吸湿试验装置 2吸湿速度的测定,样品：去包装 温度： 25 C湿度：75%、 90%时间：10天 检查：第5、10天检查,恒湿条件: 25 NaCl饱和溶液（相对湿度75）, KNO3饱和溶液（相对湿度92.5）,吸湿增量15为极具引湿性；吸湿增量152为有引湿性；吸湿增量20.2为略有引湿性；吸湿足量水分形成液体的为潮解。,,Company Logo,第四节 中药固体制剂稳定性,二、湿度加速试验,1吸湿试验装置 2吸湿速度的测定,,Company Logo,第四节 中药固体制剂稳定性,二、湿度加速试验,3.平衡吸湿量与CRH的测定,RH,CRH,吸湿量,,C
16、ompany Logo,第四节 中药固体制剂稳定性,三、光加速试验,供试品开口放置在光照仪器内，于照度为（4500500）lx的条件下，放置10天，于第5、10天取样，考察453页项目及外观变化。（lux 拉克斯）固体药物制剂稳定性，目前积累资料还不多，有待进一步研究发展,方法：,,Company Logo,附： 药品的有效期,国家规定:药品的包装标签上必须标明有效期，其表达方式按年月顺序。年份要用四位数字表示，月份要用两位数表示（1至9月份数字前须加0）。 例如一般可表示为：有效期至2002年11月 有效期至2002.09,,Company Logo,附：知识拓展 新药开发过程中药物系统稳定性研究,新药特别是一类新药的开发，稳定性研究是很重要的内容，开发一个新的药物与制剂，一般按以下步骤进行： 原料药的稳定性试验； 药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验； 包装材料的稳定性与选择； 药物制剂的加速试验与长期试验； 药物制剂产品上市后的稳定性考察； 药物制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的稳定性 研究。详细内容详见有关规定与文献。,Thank You !,
