1、新一代碳青霉烯比阿培南基础与临床,胡蕾09-10-08 安庆,内容提要,碳青霉烯发展史比阿培南基础与临床比阿培南体外抗菌活性比阿培南对铜绿假单胞菌抗菌特点比阿培南体内抗菌特性比阿培南临床疗效及不良反应比阿培南药代动力学参数,碳青酶烯的发展史,Thienamycin硫霉素 (1976) (Streptomyces cattleya链霉菌),硫霉素的化学结构,Imipenem 亚胺培南 (n-formimidoyl) (1977) 1985 (derivative of thienamycin硫霉素的衍生物) Meropenem 美罗培南(1984) 1994Ertapenem (1989) 20
2、02Panipenem（帕尼培南） (1994，Japan)Biapenem （比阿培南）（2002， Japan）Doripenem（多尼培南）（ Japan）BMS-181139,碳青霉烯的发展史（静脉给药）,目前在中国上市的碳青霉烯,第一代： 亚胺培南/西司他丁，1985年首次在美国上市，美国默沙东开发 帕尼培南/倍他米隆，1994年首次在日本上市，日本三共开发第二代： 美罗培南，1994年首次在意大利上市，日本住友开发 比阿培南，2002年首次在日本上市， 日本明治,四种碳青霉烯结构分析,亚胺培南,帕尼培南,美罗培南,比阿培南,第一代碳青霉烯,无1-beta甲基,第二代碳青霉烯增加1-
3、beta 甲基,碳青霉烯类抗生素特点,半衰期短,排泄速度快，半衰期都在1h左右， 重症需q6h或Q8h使用。,抗菌活性强，抗菌谱广,对常见的G-、G+、厌氧菌均有强大的抗菌活性对各种产酶菌、耐药菌均有良好的敏感性对嗜麦芽窄食单胞菌，芳香黄杆菌天然耐药，对MRSA无抗菌活性,碳青霉烯 对不同 - 内酰胺酶依然保持最敏感 Effect on Susceptibility of Different -LactamasesTEM1 ESBL AmpC CarbapenemasesAmpicillin R R R RPip/Taz S S/R R R3rd G.C. S R/S R R4th G.C.
4、S R/S S RAztreonum S R R R/SCarbapenem S S S R,Ampicillin 氨苄西林Pip/Taz 哌拉西林 3rd G.C. 、 4th G.C. 三、四代头孢 Aztreonum氨曲南Carbapenem-碳青霉烯,碳青霉烯类药物在中重度感染治疗中的优势,1、超广谱 内酰胺类抗生素，对G+菌、G- 菌、厌氧菌均有强大的抗菌活性，具有快速杀菌作用；2、对细菌产生的 内酰胺酶（包括ESBLs、AmpC酶）均非常稳定； 研究表明,在治疗高度怀疑为ESBL+G-细菌感染时,用碳青霉烯类作为初始治疗最有保证,中重度感染起始治疗选用碳青霉烯的益处快速杀灭多种致病
5、菌 缩短疗程，早日治愈更有把握赢得时机 提高首次治疗成功率，减 少感染死亡率减少耐药菌的产生 避免ESBL及AmpC酶的广泛产生节约费用 减少不必要的其他抗菌药物的浪 费，住院时间减少，总费用减少，,新一代碳青霉烯- 比阿培南基础与临床,比阿培南的结构式,1位甲基,C2位：三唑阳离子,在亚胺培南的基础上，比阿培南增加了1位甲基，C2位上改成三唑阳离子。,独特的结构带来的特点,1位甲基1 ：增加了对肾脱氢肽酶-1（DHP-1)稳定性，因而只需单方使用C2位三唑阳离子1 ：（1）增加对细菌的膜穿透性（2）对革兰氏阴性菌（特别是铜绿假单胞菌）抗菌力增强（3）降低肾毒性（4）由于更难与氨基丁酸受体（G
6、ABA）结合，中枢安全性更高,【1】Application document(Wyeth) 日本比阿培南说明书（2008年5月修订，第10版）,比阿培南体外抗菌活性,抗菌作用机制,跟其它碳青霉烯一样，比阿培南也是通过与细菌的青霉素结合蛋白（PBPs）结合发挥抗菌作用的;由于比阿培南主要与PBP1，2和4结合，导致球状体生成,因而内毒素释放量低。美罗培南由于对PBP3选择性较高导致丝状体生成,释放高水平内毒素2,3,4。,2Antimicrobial Agent and Chemotherapy,Dec.1999,29042909 3Murakami K:Chemotherapy,42(s-4)
7、:37-54,1994 4Jid May 1998;177:1302-1307,比阿培南抗菌谱广，对G+、G-、厌氧菌以及各种耐药菌（包括产ESBLs、Ampc)都有很强抗菌活性,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1996) 38, 409-424,革兰阳性菌：金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌链球菌属肺炎链球菌肠球菌属等,革兰阴性菌：铜绿假单胞菌不动杆菌属大肠埃希氏菌肠杆菌属克雷白氏菌属流感嗜血杆菌卡他莫拉氏菌变形杆菌属柠檬酸杆菌属沙雷氏菌属等,厌氧菌：脆弱拟杆菌属消化链球菌属酸杆菌属产气荚膜梭菌卟啉单胞菌属艰难梭菌普氏菌属等,比阿培南对
8、抗临床常见G（-）是亚胺培南的14倍,Ref: Eur.j.clin.Microbiol.infect.bis Vol 12,1993,377384,对抗鲍曼氏不动杆菌比阿培南活性是亚胺培南的2倍,Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis，Vol. 13, 1994 ,521523,比阿培南对抗铜绿假单胞菌活性,碳青霉烯耐绿脓的主要机制 Resistance mechanisms to carbapenems,Loss of porin （蛋白孔道的丢失） D2Efflux pumps （外排泵） MexAB-OprM Intrinsic carbapenema
9、ses （碳氢霉烯酶） L1,膜孔蛋白(OprD) 丢失：,膜孔蛋白:位于G-菌细胞壁上，通常转运碱性氨基酸碳青霉烯类药物应用此通道进入细菌体内膜孔蛋白缺失导致碳青霉烯类抗生素耐药,The permeablity coefficient of carbapenemsin P.aeruginosa is considered to be the valuewhich would be influenced by deficiency of the porin protein ,OprD, or oveproduction MexAB-OprM efflux pump proteins.,碳青霉烯
10、在绿脓杆菌的渗透速度与膜孔OprD的缺失以及MexAB-OprM的泵出机制过度表达有紧密相关性,J Infect Chemother (1999) 5: 168-170,Antibiotic Mol wta Permeability coefficient Pz 10-6 cm/s)b at 50 M 抗生素分子量 渗透系数 实验编号,比阿培南 350 2.03 + 0.45 3帕尼培南 339 0.81 + 0.20 3美罗培南 384 0.85 + 0.21 3亚胺培南 299 2.33 + 0.33 4头孢他啶 547 0.40 + 0.10 3,比阿培南对铜绿假单胞菌外膜渗透速度更快,
11、J Infect Chemother (1999) 5: 168-170,比阿培南=亚胺培南美罗培南=帕尼培南头孢他啶,Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,比阿培南和美罗培南由此进入,美罗培南被泵出细胞外，但比阿培南不受影响,主动泵出系统流出通道(OprM),外膜,胞浆周围间隙,连接脂蛋白(Mex A),胞浆膜,流出泵系统 (Mex B),膜孔蛋白,比阿培南不受外排系统过表达的影响,更低耐药,外排泵MexAB-OprM过表达：,*YES：指耐药 * NO：抗菌活性不受影响,比阿培
12、南的敏感性不受铜绿假单胞菌外排系统过表达影响,Ref:The Japanese Journal of Antibiotics,55-1（2002）,6775,与其他碳青霉烯类相比，比阿培南对铜绿假单胞菌各表型呈现高度敏感,注： OprD缺失株外膜通透性降低 OprM过度表达药物泵出功能亢进,Ref: 日本化学疗法学会杂志，JULY 2005，8091,交叉耐药的机制：假单胞菌属,MexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药：主动泵出是最常见的耐药机制喹诺酮诱导的外排泵表达会导致细菌对美罗培南交叉耐药 ，因此使用过喹诺酮类药物的重症感染病人加用美罗培南时要谨慎，但是比阿培南不受此影响
13、美罗培南自身也会激活外排泵系统,进而导致细菌对其他药物耐药，如氟喹诺酮、青霉素、头孢菌素、大环内酯和磺胺,Kohler T et al. Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 5):7-10.Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.,比阿培南体外抗铜绿假单胞菌活性较强,不同碳青霉烯对100株铜绿假单胞菌MIC累积曲线,J infect chemother(2008)14:238243,比阿培南美罗培南亚胺培南帕尼培南,日本05年化疗协会标准铜绿假单胞对各抗生素敏感度,比阿培南对铜绿假单胞菌保持高度敏感,THE
14、JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTIC,OCT 2005,585,445451,日本10年监测：比阿培南对铜绿假单胞菌历年保持高敏感度,J Infect Chemother (2007) 13:2429,比阿培南对铜绿假单胞菌的临床疗效和抗菌活性均强于其他碳青霉烯类（单一细菌感染）,参考文献：Jpn.J.Antibiotics,54(11):541-564,2001,比阿培南体内抗菌特点,起效更快，初始杀菌能力强于美罗培南,浓度在20uM下，对于铜绿假单胞菌PAO1株，在最初的一个小时内，比阿培南使活菌数降低超过2个log，而美罗培南活菌数数量降低少于0.5log。,图:
15、碳青霉烯类和头孢类对铜绿假单胞菌PAO1初始杀菌活性比较,日本化学療法学会雑誌2 0 0 5，JANE,(53),14,与亚胺、美罗培南相比，比阿培南受接种效应影响更小,几种碳青霉烯治疗铜绿假单胞菌TH-4665感染的小鼠肺炎模型接种效应影响比较,A:接种量(Log CFU/lung):5.83 (感染后2小时), 比阿培南与对照组比较*P0.05B:接种量(Log CFU/lung):6.84 (感染后2小时) ,比阿培南不受接种影响,与亚胺培南,美罗培南比较有显著差异*PMIC密切相关动物实验，达到抑菌和杀菌效果需要TMIC为2040%给药间期,Chemotherapy 2008;54:3
16、86394,比阿培南增加剂量、给药间隔、滴注时间可增加TA%,正常肾功能患者比阿培南不同用法用量及注射时间对不同细菌获得40%TMIC概率,TA%: 300 mgQ12H 300 mg Q8H 600 mg Q12H 600 mg Q8H; 0.5 h 静滴 持续静滴(8 or 12 h) 90%;对于铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌，需要增加剂量和延长滴注时间，比阿培南300mgQ6h,3h或600mg,g8h，3h小时滴注，能获得TA%90%;,用法用量推荐,每 0.3g比阿培南溶解于100ml生理盐水或葡萄糖注射液中静脉滴注。每次3060分钟。对肝功能不全，肾功能正常或肌酐清除率 50 mL/
17、分的老年患者无需调整剂量 根据PK/PD研究，推荐以下用量： 中度感染：300mg,bid 重度感染，如HAP、重度腹腔感染、粒缺伴发热等： 300mg q8h, q6h; 600mg,bid 高度怀疑有铜绿假单胞菌感染： 300mg q6h,参考文献： Chemotherapy 2008;54:386394,J Infect Chemother (2007) 13:332340,儿科用量推荐,A、CLcr=150ml/min,TBW=20kg; B、 CLcr=50ml/min,TBW=20kg; C、 CLcr=150ml/min,TBW=40kg D、CLcr=50ml/min,TBW=
18、40kg,对于四种不同典型病例，比阿培南不同剂量对于铜绿假单胞菌、肺炎链球菌达到30%TMIC的TA%,Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics (2008) 33, 203210,儿科用量推荐,对于肺炎链球菌感染等中度感染，建议用量5mg/kg,Q8h；对于高度怀疑铜绿假单胞菌感染，建议用量10mg/kg,Q8h；对于脑膜炎患者，剂量加倍，建议20mg/ mg/kg,Q8h；对于体重大于35kg儿童，用量跟成人一样。每次静滴3060分钟,日本化疗杂志，July，1994，889896Journal of Clinical Pharmacy a
19、nd Therapeutics (2008) 33, 203210,（1）新一代碳青霉烯类，抗菌谱广，对各种G(+)、G(-)、厌氧菌以及各种耐药菌包括（产ESBLs、Amps菌)都具有超强的抗菌活性 （2）对抗G-活性是亚胺培南的14倍、尤其是对抗铜绿假单胞菌、不动杆菌活性强； (3)初始杀菌能力优于美罗培南 (4) 中枢安全性高,比阿培南的特点总结,总结几种碳青霉烯类特点,竞争产品分析,全球第一个上市，第一代碳青霉烯07年销售5.5亿，20002006年期间一直销售平缓，但0608年陡然增长迅猛，近三年增长率超过30%产品优势： 成功的在医生心目中建立了重症感染时重锤猛击的概念，临床应用1
20、5年，医生使用经验丰富，学术推广力度强，专家支持，无促销费用(G2) 产品弱势： 1、由于是第一代碳青霉烯，对肾脱氢肽酶不稳定，需要复方使用，跟其它碳青霉烯比较，肾毒性和神经毒性相对高 2、对抗G-菌和铜绿假单胞菌不如比阿培南、美罗培南 3、目前对铜绿假单胞菌的耐药已经达30%左右,1、泰能（亚胺培南）,竞争产品分析,2、美平（美罗培南）94年在日本和欧洲上市，97年进入中国，日本住友生产07年销售3亿对抗G-和铜绿优于泰能，而且单方使用，神经毒性低推广概念： 强调它是第二代碳青霉烯类，直接针对泰能，宣传它对G-及各种耐药菌优于泰能，且更不容易耐药，中枢安全性好 学术推广力度比泰能相对弱，无固
21、定的促销费用，部分客户给5%。,竞争产品分析,3、倍能（国产美罗培南）2001年上市，深圳海滨生产，07年销售3亿国内生产培南类最早，质量口碑很好，原料出口北京上海等重点区域公司销售，小部分区域代理制，销售费用1015%调研医生认为疗效可，性价比高市场定位：中重度感染推广策略：学术上跟随美平,天册跟泰能(亚胺培南)比较有什么优势,亚胺培南是最早上市的碳青霉烯类，属第一代碳青霉烯，天册是第二代碳青霉烯；比阿培南化学结构在亚胺培南的基础上两个基团：1甲基和三唑阳离子，因而对革兰氏阴性菌（G-）膜穿透性更好，抗G-菌，特别是铜绿假单胞菌活性更强，同时中枢和肾脏安全性更高；比阿培南对革兰氏阴性菌是泰能
22、的14倍，尤其是对于铜绿假单胞菌和不动杆菌，比阿培南抗菌活性是泰能的24倍。与泰能相比，比阿培南中枢安全性更高。,天册和美平（美罗培南）比较有什么优势,比阿培南对不动杆菌的活性是美罗培南4倍。与美平相比，比阿培南对铜绿假单胞菌更不容易耐药，不受铜绿假单胞菌外排系统过表达影响,而美平是外排系统的低物。另外与美平相比，比阿培南在杀死细菌的同时，几不产生内毒素，因为比阿培南主要与青霉素结合蛋白1，2，4结合，而美平由于与青霉素结合蛋白3结合,产生内毒素相对较高。初始杀菌能力快于美罗培南、比阿培南蛋白结合率更低，提示起效快于美罗,怎样和血液、普外科等外科主任介绍天册,1、比阿培南在结构上增加两个基团，
23、对细菌穿透性更好，抗G-、铜绿是亚胺培南14倍，中枢性肾脏安全性更高。2、中重度感染经验治疗选择天册，提高临床治愈率，减少复治即强调跟泰能或美平的比较优势就行，抗G-活性更强，起效更快，中枢安全性更好。不用过多提及耐药问题，因为他们对耐药关注度不太高。3、起效更快，优于泰能和美平，更加节省病人费用,怎样跟神经外科医生推荐天册,1、神经外科主要强调中枢安全性是目前上市的碳青霉烯类最好的2、能透过血脑屏障，脑脊液中浓度能达血浆浓度的815%，略优于美平，在日本用于治疗儿童脑膜炎，而泰能不能用于儿童脑膜炎3、对G-是抗菌活性是泰能的14倍,天册的常用科室是哪些,血液科 呼吸科 ICU、普外科 心胸外科/神经内外科 急诊科/干部科其它产量较大的科室移植科、肿瘤科、烧伤科等。建议上量前，先针对泰能、倍能、美平作个统方，看看它们销量分布情况。,天册主要适用于哪些患者,经验治疗 重度CAP的经验治疗 迟发性院内获得性肺炎怀疑产ESBL和产AmpC -内酰胺酶细菌感染近期住院史，住养老院，近期接受过抗生素治疗者有多药耐药菌感染的高危因素二线治疗头孢菌素、氨基糖苷和喹诺酮类抗生素起始治疗失败,Kollef et al. Respir Care 2004;49:15301541,THANK YOU!,
