1、阿托伐他汀钙中间体合成研究 摘 要：本文以 2-2-（ 4-氟苯基） -2-氧代 -1-苯基乙基 -4-甲基 -3-氧代-N-苯基戊酰胺和（ 4R， 6R） -6-氨乙基 -2， 2-二甲基 -1， 3-二氧六环 -4-乙酸特戊酯通过 Paal?CKnorr反应合成出了阿托伐他汀钙中间体缩合物，分析得出了合成阿托伐他汀钙缩合物的最佳反应时间为 28h，且收率高达 85%。这对阿托伐他汀钙工业化生产具有重要意义。 关键词：阿托伐他汀钙； Paal?CKnorr 反应；中间体；合成 Abstract： The Intermediate of Atorvastatin Calcium was syn
2、thesized from 2-（ 2-（ 4-fluorophenyl） -2-oxo-1-phenylethyl）-4-methyl-3-oxo-N-phenylpentanamide and 1-（ 4R， 6R） -6-（ 2-aminoethyl） -2， 2-dimethyl-1， 3-dioxan-4-yl） -3-（ neopentyloxy） propan-2-one by Paal-Knorr reaction with yield of about 85%. Also， the best reaction condition is made certain： if the
3、 resulting mixtureis heated under reflux for 28h. The present method is advantageous for the large-scale syntheon， Intermediate， Synthesis 7-2-（ 4-氟苯基） -3-苯基 -4-（苯胺基甲酰基） -5-（ 2-丙基）吡咯 -1-基 -3， 5-二羟基庚酸钙（阿托伐他汀钙）可治疗其总胆固醇升高，低密度脂蛋白胆固醇升高，载脂蛋白 B升高和甘油三酯升高。因此，对于该药中间体的合成具有极其重要的意义。其中较重要中间体：（ 4R， 6R） -6-氨乙基-2， 2
4、-二甲基 -1， 3-二氧六环 -4-乙酸酯，对于不同的酯在 Paal?CKnorr 反应中收率有很大的影响（表 1），并且有些成本过高或操作较难而不适于工业化生产。本文选择了一种新型酯，并以较佳催化效果的特戊酸为反应催化剂，其收率较高、成本较低且操作简单，而适于工业化生产。 1 实验部分 1.1 仪 器与试剂 美国惠普 Agilent 公司 HP1100 型高效液相色谱仪。 化合物 1： 2-2-（ 4-氟苯基） -2-氧代 -1-苯基乙基 -4-甲基 -3-氧代 -N-苯基戊酰胺（天方药业有限公司， 99.5%，批号： 110903）；化合物 2：（ 4R，6R） -6-氨乙基 -2， 2
5、-二甲基 -1， 3-二氧六环 -4-乙酸特戊酯（天方药业有限公司， 99.68%，批号： 110909），液相所用试剂为光谱纯，其余试剂均为分析纯。 1.2 检测方法 液相色谱条件：（ 1）色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱 ；（ 2）流动相：甲醇 -0.05mol/L 枸橼酸（ 90： 10）；（ 3）柱温：室温；（ 4）流速： 1.0ml/min；（ 5）检测波长： 245nm.（ 6）进样量： 20L 。理论塔板数在 2000 以上。 1.3 路线考察 在配有温度计、机械搅拌和冷凝管的四口瓶中加入 280g 正庚烷、 90g 四氢呋喃和 7.15g特戊酸，搅拌条件下加入 32.5g化合物
6、1和 26.6g化合物 2，加热至回流进行回流脱水。每隔 2h取样检测分析。结果见表 1和图 2。数据显示该方法可行。 1.4 工艺验证 在 20升反 应釜中，加入 5.25kg正庚烷， 1.69kg四氢呋喃和 134g特戊酸，开启搅拌，加入 612g 化合物 1 和 500g 化合物 2，加热至回流进行回流脱水，液相中控（图 3）， 28 小时后停止反应，降温至 60 左右时，加入 1.9kg甲苯搅拌 10 分钟，再加入 4.7kg 甲苯搅拌 10 分钟，反应液依次用 9.1kg 0.5M 氢氧化钠水溶液、 9.1kg 0.5M 盐酸水溶液和 9.1kg 饱和食盐水水洗，有机相过滤并减压浓缩
7、至干，用 1.19kg无水乙醇和 0.98kg正己烷重结晶，得浅黄色固体，抽滤，用 1.05kg 正己烷打浆过滤得白色固体， 60 鼓风干燥至恒重，得 666g 产品（收率 85%， HPLC： 99.52%）。 2 结果与讨论 路线考察中，能明显看出：随反应时间的延长产品含量不断升高，反应28h 后，含量变化较稳定。这表明最佳反应时间为 28h，且产品不会随着反应时间的延长而变坏。在工艺验证中，所有的现象和收率都能与方法学考察吻合，说明该工艺稳定而适合于工业化生产。 3 结论 本文对阿托伐他汀钙重要中间体设计了一条新的合成路线，通过路线考察与工艺验证，结果显示：该工艺的最佳反应时间为 28h
8、，收率稳定（ 85%），且反应 28h后，再延长反应时间对反应基本无影响。因此该工艺适合于工业化生产。这对阿托伐他汀钙的生产具有重大意义。 参考文献 王正林，应俊，林圣超，等 . 阿托伐他汀钙的合成研究进展 J 中国现代应用药学， 201128（ 5）： 423-428. Xiaofei Chen， Fangjun Xiong， Wenxue Chen， et al. Asymmetric synthesis of the HMG-CoA reductase inhibitor atorvastatin calcium： An organocatalytic anhydride desymme
9、trization and cyanide-free side chain elongation approachJ Journal of Organic Chemistry， 2014，78（ 6）： 2723-2728. Lange De Ben， Elsenberg Henricus Leonardus Ma， 2012/32035 A1rie Elsenberg， Henricus Wilhelmus Leonardus Marie VaesARATION OF ATORVASTATIN： United States， US2013/0178636 A1r， Carl F. Deering，et al. The convergent synthesis of CI-981， an optically active， highly potent， tissue selective inhibitor of HMG-CoA reductaseJ Tetrahedron Letters， 1992， 33（ 17）： 2283-2284.
