1、ROS和细胞凋亡关系研究 摘 要 :?细胞凋亡或称细胞程序化死亡的研究成为当今生命科学研究中最引人注目的领域之一。许多研究显示活性氧 ,即氧自由基及其衍生物与细胞凋亡密切相关。 下载 关键词 :?细胞凋亡 ;ROS 1 ROS 和凋亡细胞的线粒体功能变化的关系 细胞游离系统为认识细胞凋亡机制提供了良好的模型。该系统通过分离细胞核和细胞浆 ,制备去核细胞和无浆细胞 ,可以独立分析细胞浆和细胞核在细胞凋亡中的作用。以此为基础的两大发现强力地揭示线粒体在细胞凋亡中的重要性 :(1)细胞自发的受 Bcl-2抑制的核固缩和 DNA裂解依赖线粒体的存在 ;(2)caspase 的活化依赖细胞色素 C 自线
2、粒体释放。随后的研究显示各种因素诱导的细胞凋亡均出现线粒体功能紊乱。 2 ROS 和凋亡信号传导分子 Ca 的关系 Ca 作为第二信使或死亡信号传导分子 ,通过参与某些和细胞凋 亡相关的蛋白激酶和核酸酶的活化介导细胞凋亡。实际上 ,在细胞凋亡过程中胞内 Ca浓度上升和 ROS 的产生、堆积之间也存在密切联系 ,而且后者往往先于胞内Ca 浓度的上升。 ROS 的产生堆积和 Ca 水平的升高都是细胞凋亡中的重要事件 ,且两者相互促进 ,在细胞凋亡中发挥重要作用。 3 ROS 与调亡调控蛋白 Bcl-2 关系 Bcl-2 基因所编码的蛋白质属于胞内膜整合蛋白。它对大多数因素诱导的细胞凋亡具有负性调节
3、作用。 Bcl-2 家族则包括诱导凋亡和抑制凋亡两大亚家族。前者如 Bax、 Bcl-xs、 Bik、 Bak等 ,后者除 Bcl-2外 ,还有 Bcl-XL、Ced-9 等。近来在对 Bcl-2 作用机制研究中发现 ,Bcl- 2 抑制细胞凋亡作用可能涉及 Bcl-2 对凋亡过程中 ROS 产生的影响。 Bcl-2 作为凋亡负性调控基因 ,可能并不能抑制凋亡诱导因子引起的细胞内初次 ROS的产生 ,但 Bcl-2能够阻断第二次大量 ROS的产生 (主要是由线粒体功能改变引起的 ROS产生 )。 4 ROS 与 FAS/FAS 配体、 TNF 及其它细胞毒性分子诱导凋亡的关系 FAS/APO-
4、1(CD95)是一种 型跨膜受体蛋白 ,由胞外结合区、跨膜区、 及胞内区域构成 ,属于肿瘤坏死因子受体 (TNFR)家庭。 FAS 通过与其拮抗剂和天然配体 (FASL)相互结合 ,引起 FADD,Caspases 等一系列复合物、酶的链级活化 ,最终诱导细胞凋亡。近来研究发现 ,在 FAS/FAS配体 (FASL)诱导的细胞凋亡过程中 ,FAS 和 FASL 交联能够引起细胞内 ROS 含量增加和细胞氧化还原状态的改变。当 FAS/FASL 交联引起的胞内 ROS 产生被各种抗氧化剂 (如 GSH、NAC、疏基还原剂等 )所阻断时 ,FAS 介导的细胞凋亡也被抑制 ,如提高外周活化 T细胞内
5、 GSH含量 ,能够降低 T细胞对 FAS介导凋亡的敏感性。 ROS不仅是FAS/FASL 交联后的产物 ,而且在 FAS/FASL 诱导的细胞凋亡中发挥了重要作用。 细菌生物碱能够诱导包括神经细胞在内的许多细胞发生凋亡。细菌生物碱作用于细胞 ,首先引起胞内 Ca 水平的上升和线粒体产生 ROS 增多和堆积 ,然后出现 胞膜脂质过氧化 ,线粒体 m 下降 ,以及细胞核凋亡特征性的改变 ,而 Ca的鏊合剂 BAPTA和 ROS清除剂尿酸均能抑制细菌生物碱诱导的细胞凋亡 ,提示胞内 Ca水平的上升和 ROS的堆积是细菌生物碱诱导细胞凋亡所必须的。 5 ROS 和药物诱导细胞 凋亡的关系 随着对细胞
6、凋亡机制研究深入 ,具有凋亡诱导作用的药物不断被发现。ROS在这些药物诱导的细胞凋亡中可能发挥了重要作用。首先 ,ROS在多种抗肿瘤药物诱导凋亡过程中起着介导和调节作用 ,例如 ,化疗药物去甲氧柔红霉素诱导白血病和神经母细胞瘤凋亡与肿瘤细胞内 ROS 的产生密切相关 ,而抗氧化剂 (如谷胱甘肽等 )阻断细胞内 ROS 的产生 ,并明显抑制去甲氧柔红霉素诱导的肿瘤细胞凋亡 ,相应地 ,对该药不敏感的肿瘤细胞有较高的胞内 GSH水平 ,降低这些细胞内 GSH 含量可使胞内 ROS 大量产生并可恢复耐药肿瘤细胞对去甲氧柔 红霉素的敏感性。此外 ,ROS 的产生在一些抗肿瘤新药 (如新合成的维甲类药物
7、 4 羟苯维甲胺、雌激素受体拮抗剂 ,阿霉素类衍生物和治疗前列腺癌新药 BMD188)诱导凋亡发挥了重要作用 ,降低肿瘤细胞内拮抗 ROS产生的抗氧化剂水平以促进胞内 ROS的大量产生可能是提高这些药物诱导肿瘤细胞凋亡效率的有效方法之一。不仅抗肿瘤药物诱导凋亡与 ROS 有关 ,而且其它一些抗炎药物作用也与 ROS 相关 ,如近来发现一种治疗类风湿关节炎(RA)药物是通过促进 RA 患者关节腔滑液细胞的凋亡、抑制滑液细胞过度增殖从而治疗 RA,而 BUC的诱发滑液细胞凋 亡作用依赖于其促进胞内 ROS产生 ,一旦 ROS 产生被阻断 ,其促凋亡及治疗作用亦被终止。 参考文献 ?容志惠 ,汪鸿 ,刘伟 ,等 .维甲酸对早产大鼠肺成纤维细胞 MMP-2 及TIMP-2 表达的调控 J.中国病理生理杂志 ,2009. ?钱莉玲 ,常立文 ,张谦慎等 .85%高浓度氧长期暴露诱发早产大鼠肺损伤(英文 )J.中国当代儿科杂志 ,2003.
