1、慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治疗,安吉县人民医院许建忠,1) HBeAg阳性患者,HBV DNA105 拷贝/mL（104 IU/mL）；HBeAg阴性患者,HBV DNA104 拷贝/mL（103 IU/mL）(2) ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN， TB2ULN；(3) 如ALT 40岁者，也应考虑抗病毒治疗(III)。2. 对ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如Knodell HAI 4，或G2，或S2，应积极给予抗病毒治疗（II）。3. 动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）
2、。,抗病毒治疗的一般适应证,HBV相关肝硬化的抗病毒治疗适应证,代偿期肝硬化HBeAg阳性患者BV DNA 104拷贝/mL （103 IU/mL），HBeAg阴性患者HBV DNA 103拷贝/mL（102 IU/mL）， ALT正常或升高；失代偿期肝硬化只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗,慢性乙型肝炎的特殊患者,HBV相关的失代偿期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝细胞癌患者。处于特殊年龄或生理阶段患者：老年患者、儿童患者与妊娠患者。合并其他疾病状态的患者：合并其他病毒感染、合并肾脏疾病、合并自身免疫性甲状腺功
3、能异常以及需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者。,慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治疗,HBV相关失代偿肝硬化、肝衰竭、肝移植以及肝细胞癌患者的治疗,HBV相关失代偿肝硬化患者,定义：Child-Pugh分级B/C级肝硬化患者抗病毒指征：HBV DNA 高于检测下限治疗疗程：较长，终生治疗药物：核苷（酸）类似物：LAM、ADV、LdT与ETV 不建议应用IFN：普通IFN与Peg-IFN 需要注意的问题：耐药、监测肾功能、肌酸激酶与乳酸酸中毒情况.,HBV相关肝衰竭患者的治疗,核苷（酸）类似物用于急性、亚急性肝衰竭患者： 指征：HBsAg阳性或HBV DNA阳性 抗病毒治疗应持续至HBsAg血清
4、学转换 建议应用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）类似物 核苷（酸）类似物用于慢加急性、慢性肝衰竭 HBV DNA阳性即可考虑抗病毒治疗 需肝移植患者：HBsAg或HBV DNA阳性 建议应用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）类似物,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识. 中华实验和临床感染病杂志,2010,4(1):92-101.,HBV相关肝移植患者的治疗,肝移植后抗HBV治疗建议HBIG联合NA的治疗目前NA证据来自于LAM、ADV接受抗-HBc阳性的个体供肝,肝移植前抗HBV治疗减少HBV复发减少HBIG用量,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):
5、92-101.,在所有列为移植对象并已检测到HBV DNA的HBV相关性患者应在肝移植前开始核苷（酸）类似物治疗 (II),这可以挽救需要肝脏移植的患者并将减少移植后复发 (II),APASL 指南 肝移植前治疗建议,Liaw YF, et al. Hepatology Int. 2008; 2: 263-283.,拉米夫定加低剂量免疫球蛋白 (400-800 U, 肌注/天，共1 周, 随后每月用 400-800 U长期维持) 可安全有效地预防HBV 再感染 (II) 可以考虑拉米夫定 + 阿德福韦酯预防性治疗 (II) 肝移植后至少12个月后，用阿德福韦酯替代免疫球蛋白可提供高度安全及有成
6、本效益的预防 (II) 肝移植后至少12个月后，只有“低危” 患者才能考虑换成拉米夫定单药治疗 (I),APASL 指南 肝移植后治疗建议,Liaw YF, et al. Hepatology Int. 2008; 2: 263-283.,原发性肝癌患者抗病毒治疗,HBV相关HCC患者抗病毒治疗应综合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案抗病毒治疗首选为IFN不能耐受患者选择NA,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.,小结 1,HBV相关肝移植患者联合HBIG+NA，抗HBc阳性供肝同样需治疗,HB
7、V相关肝衰竭患者HBV DNA阳性; 建议选用抑制HBV作用迅速的NA,HBV相关肝细胞癌患者建议IFN治疗，显著降低病死率与复发率,建议,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.,HBV相关失代偿肝硬化HBV DNA阳性; 建议核苷类似物，注意监测,处于特殊年龄或生理阶段患者：老年患者、儿童患者与妊娠患者的治疗,老年慢性乙型肝炎患者,01,02,03,年龄不应作为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的禁忌证 ！,预期的生存情况、治疗后可能的肝功能改善情况、肝功能代偿情况、对于可能的不良反应的耐受情况、合并高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病情况,监测
8、患者治疗应答情况、治疗不良反应，还应注意监测患者血糖、肾脏功能、肝细胞癌的发生,综合评估患者病情,儿童患者的治疗,IFN-推荐剂量每周3次每次6 MIU/m2体表面积最大可达每次10 MIU/m2体表面积,LAM推荐剂量3 mg/（kgd）最大剂量为100 mg/d,ADV治疗 年龄1217岁儿童患者的推荐剂量与用法与成年患者相同,FDA推荐治疗： 普通IFN-（217岁）LAM（217岁）ADV（1217岁）,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.,IFN治疗儿童肝炎患者,张鸿飞. 临床肝胆病杂志. 2004,儿童患者-LAM,入
9、选标准: 1. HBsAg阳性6个月 2. HBeAg（+），抗-HBe（-） 3. ALT1.3 ULN 4. HBV DNA 0.7 meq/ml疗效指标： 1. 主要疗效指标： 病毒学应答：HBV DNA低于检测下限并HBeAg（-） 2. 次要疗效指标： HBeAg血清学转换，HBV DNA低于检测下限，ALT复常,Jonas MM, et al. N Engl J Med. 2002,LAM治疗儿童患者能有效抑制病毒但耐药率高,Jonas MM, et al. N Engl J Med. 2002,治疗13年LAM耐药率分别为19%、49%与64%,表2:拉米夫定的疗效*,Cl 表示
10、可信区间， P值采用卡方检验计算A 病毒学应答定义为血清中BeAg和HBV DNA消失,儿童患者-ADV,1. 入组： age: 2-18. HBsAg（+），HBeAg（+）， HBV DNA 5 log, ALT 1.5ULN, 肌酐清除率 80ml/min.2. 设计：安慰剂对照 27岁：0.3mg/kg/d 712岁：0.25mg/kg/d 双盲治疗48周 1218岁：10mg/d3. 疗效指标：主要疗效指标：HBV DNA 3log 并ALT复常. 次要疗效指标：HBV DNA LLD, ALT复常， HBeAg血清学转换.,Maureen MJ, et al. Hepatology
11、. 2008,妊娠患者的抗病毒治疗,应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗：在孕前6个月完成抗病毒治疗意外妊娠患者的抗病毒治疗： IFN抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠 LAM: 患者充分沟通下，继续应用 LdT：患者充分沟通下，继续应用 ADV、ETV：换用LAM或LdT,Tran TT, et al. Cleve Clin J Med, 2009,妊娠患者,妊娠患者,妊娠期间肝炎发作患者的抗病毒治疗： 1. 对于ALT轻度升高的妊娠期患者可密切观察或暂给予保肝对症治疗，待分娩后再进行抗病毒治疗。 2. 对肝脏病变较重的妊娠期患者，在与患者充分协商并签署知情同意后，可考虑应用抗病毒治疗。对于此
12、类患者可考虑应用LAM进行抗病毒治疗。,妊娠患者-HBV感染的垂直传播阻断,1.妊娠患者血清HBV DNA载量是关键。2.免疫阻断失败的患者中约90%母亲为HBeAg阳性3.有效的抗病毒治疗可以显著降低HBV垂直传播的发生率 ： 主要证据来源于LAM与LdT,妊娠相关HBV感染,男性抗病毒治疗患者生育下一代问题： 对于应用IFN抗病毒治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑生育下一代。 对于应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明核苷（酸）类似物治疗对精子以及胎儿的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育下一代。,小结 2,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验
13、和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.,合并其他疾病状态的患者,合并HCV感染患者的抗病毒治疗,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识. 中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.,要注意避免IFN与LdT的联合。,合并HIV感染患者的抗病毒治疗,HIV共感染可增加患者HBV DNA载量，降低自发性HBeAg血清学转换，加重肝脏病变、增加肝脏相关病死率患者抗HBV治疗需要结合患者HAART治疗情况：如患者需同时抗HBV与HIV治疗，则可在其HAART治疗 方案中兼顾抗HBV药物：TDF、LAM、恩曲他滨如患者暂时不需HAART治疗，则其抗HBV治疗可选择 ADV
14、、LdT与IFN- 由于LAM、TDF、ETV单药治疗有诱导HIV耐药的风险， 对于此类患者不建议采用LAM、TDF、ETV治疗,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.,合并肾脏疾病患者的抗病毒治疗,慢性肾功能不全患者的抗病毒治疗问题根据患者肌酐清除率、是否血液透析、 腹膜透析情况等来调整给药间隔和（或）剂量.加强患者肾功能、血常规等指标监测HBV相关肾小球肾炎 抗病毒治疗,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.,HBV相关肾小球肾炎的抗病毒治疗,治疗指征,治疗药物,治疗
15、疗程,确诊的HBV-AG患者HBV DNA可检出患者,LAM: 证据最多，但多为病例报道ADV：注意患者肾功能LdT与ETV: 尚无证据IFN：尚无统一意见,尚不确切,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.,合并自身免疫性甲状腺疾病患者的抗病毒治疗,未经控制的甲状腺功能异常患者不应使用IFN-进行抗病毒治疗 既往甲状腺功能异常或治疗前甲状腺自身抗体滴度高的患者在应用IFN-抗病毒治疗期间应密切监测甲状腺功能 治疗期间出现甲状腺功能异常的患者必要时应停止IFN-抗病毒治疗,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂
16、志.2010,4(1):92-101.,接受免疫抑制剂或化疗患者,20%50%可发生HBV DNA载量升高，部分患者可发生转氨酶升高和血胆红素水平升高等。对于HBsAg携带者：在应用免疫抑制剂或化疗治疗前24周均应用核苷（酸）类似物预防治疗。 HBV DNA5 log10拷贝/ml：化疗结束后6个月停药。 HBV DNA5 log10拷贝/ml：继续治疗直至达到一般患者抗病毒治疗停药标准。HBsAg阴性，抗-HBc阳性患者密切监测患者HBV病毒学标志物以及HBV DNA载量等。,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.,小结 3,1.
17、 合并HCV/HIV感染患者：HCV：结合HCV RNA、ALT； HIV： 结合 HAART治疗2. 合并肾脏疾病：CRF患者: 调整剂量 HBV-AG：核苷（酸）类似物，LAM3. 合并甲状腺疾病：禁忌证、监测甲功与自身抗体4. 接收免疫抑制与细胞毒治疗：提前应用核（酸）苷类似物， 停药标准 抗-HBc阳性患者注意监测,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志.2010,4(1):92-101.,干扰素治疗无应答的处理,经规范普通IFN或PEG IFN治疗无应答者，若有治疗指征可以选用核苷（酸）类似物再治疗（）。,NA治疗无应答的处理,对于NA规范治疗后原发性无应答者，即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度2 log10，应改变治疗方案继续治疗（）。,谢谢！,
