1、药包材的审评与技术要点,,国家食品药品检验研究院2016.5.8,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,一、药包材注册管理,1、法律依据中华人民共和国药品管理法（2001年12月28日 发布）第五十二条，中华人民共和国药品管理法实施条例（2002年08月15日 发布）第四十四条，直接接触药品的包装材料和容器管理办法（局令第13号）（2004年07月20日 发布）。,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,一、药包材注册管理,2、直接接触药品的包装材料和容器管理办法（局令第13号） 第三条国家食品药品监督管理局制定注册药包材产品目录，并对目录中的产品实行注册管理。 对于不能
2、确保药品质量的药包材，国家食品药品监督管理局公布淘汰的药包材产品目录。,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,一、药包材注册管理,3、药包材目录（13号令）输液瓶（袋、膜及配件）；安瓿；药用（注射剂、口服或者外用剂型）瓶（管、盖）；药用胶塞；药用预灌封注射器；药用滴眼（鼻、耳）剂瓶（管）；药用硬片（膜）；药用铝箔；药用软膏管（盒）；药用喷（气）雾剂泵（阀门、罐、筒）；药用干燥剂。,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,一、药包材注册管理,分类 塑料（包括复合材料）、金属、橡胶、玻璃、陶瓷形式 瓶、膜（袋）、硬片、软管、胶塞（垫片）、硬片、盖、其他（气雾剂阀门、喷雾泵、预
3、灌封装置等）,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,一、药包材注册管理,申请种类 生产申请 再注册申请 补充申请,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,一、药包材注册管理,注册申请的程序 注册材料的受理 形式审查 技术审评 行政审批,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,一、药包材注册管理,材料受理,技术审评,形式审查,行政审批,补充资料,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,二、技术审评程序,1、技术审评会的组织 国家药监局组织召开专家审评会2、审评会的周期,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,二、技术审评程序,3 、技术审评的步
4、骤 确定审评品种目录 任务下达书 填写审评意见表 审评意见综合整理汇总，交注册司审核 根据审核结果，需发补的品种由中检所出具补充通知。,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,二、技术审评程序,4、保证程序 审评会和讨论会相结合制度5、观察员制度 各省（市）药监局注册处,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,三、药包材技术审评要点,核心思想： 药品包装要确保药品在有效期内的质量和安全性,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,三、药包材技术审评要点,申报资料的真实性材料的安全性药包材的使用性能药包材的相容性生产工艺的合理性产品质量可控性,药用辅料及包材室,中国药
5、品生物制品检定所 王峰 ,三、药包材技术审评要点,1、申报资料的真实性 13号令第十一条：“申请药包材注册所报送的资料必须完整、规范，数据真实、可靠。申请人应当对其申报资料内容的真实性负责。” 所有参加技术审评的资料必须是原件。,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,三、药包材技术审评要点,2、材料的安全性 化学、生物安全性 研究对象：材料本身、添加剂（抗氧剂、抗老剂、增塑剂、加工过程污染物和残留物等）、降解产物等。 研究内容：细胞毒性、急性毒性试验、皮肤刺激性、眼刺激性、致敏、溶血和血栓形成、亚慢性或慢性毒性试验、遗传毒性、致癌（致肿瘤性）和对生殖性的影响（包括致畸性）等。 环境
6、友好性,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,药用辅料及包材室,三、药包材技术审评要点,药包材的关注程度,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,三、药包材技术审评要点,3、药包材的使用性能 使用性能：密封性、阻隔性、化学惰性、包材配合性等。 影响因素：原料材质、使用功能、产品规格。4、药包材的相容性,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,药用辅料及包材室,三、药包材技术审评要点,迁移,吸附,药包材与药物的相容性 安全性：迁移和渗透 保护性：药物的稳定性、吸附、逸出和渗入 包材的稳定性：对于药物影响的耐老化性、抗氧化性等 包材的功能性：适合的包装,渗透,逸出,
7、药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,三、药包材技术审评要点,5、生产工艺的合理性 生产工艺参数6、质量可控性 自检能力 生产设备 生产环境,药用辅料及包材室,三、药包材技术审评要点,如果用于特殊用途或更高洁净级别的场合，该生产工序的洁净级别必须与之适应。,药包材生产的环境要求,药用辅料及包材室,三、药包材技术审评要点,新GMP规范（讨论稿）的要求1、无菌药品生产所需的洁净区的分类：A级 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。B级 无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C级和D级 生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净
8、操作区。,药用辅料及包材室,三、药包材技术审评要点,无菌药品生产所需的洁净区的分类：各级别空气悬浮粒子的标准规定,药用辅料及包材室,三、药包材技术审评要点,无菌药品生产所需的洁净区的分类：洁净区微生物监控的动态标准,药用辅料及包材室,三、药包材技术审评要点,无菌药品生产操作示例：,药用辅料及包材室,三、药包材技术审评要点,无菌药品生产操作示例：,药用辅料及包材室,三、药包材技术审评要点,新GMP规范（讨论稿）的要求1、无菌药品生产所需的洁净区的分类：A级 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。B级 无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背
9、景区域。C级和D级 生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区。,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,四、输液产品的技术审评要点,输液产品的特点高风险： 1、直接进入血液 2、起效快，安全性要求高 3、使用体积大 4、无菌无热原,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,四、输液产品的技术审评要点,输液产品：1、塑料输液瓶2、多层共挤输液膜、袋3、聚丙烯组合盖4、接口（管）5、橡胶塞、垫片6、玻璃瓶、安瓿7、铝塑组合盖,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,四、输液产品的技术审评要点,输液产品材质：1、聚丙烯2、低密度聚乙烯3、卤化丁基橡胶4、聚异戊二烯5、玻
10、璃6、聚碳酸酯,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,四、输液产品的技术审评要点,安全性评价资料 迁移/溶出 吸附：物理/化学 毒理学研究资料/文献,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,四、输液产品的技术审评要点,安全性研究参照的文件1、FDA“用于包装人用药品和生物制剂的容器封盖系统化学，生产和控制文件”（1995） （包装指导原则）2、欧盟与食品接触的塑料材料和制品指导原则 （EC）No. 1935-20043、USP4、EP,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,四、输液产品的技术审评要点,FDA包装指导原则 材料中添加剂的浸出 药物/制剂成分被塑料
11、吸附 气体的渗透 标签粘合剂成分的迁移,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,四、输液产品的技术审评要点,（EC）No. 1935-2004 定义塑料 建立标准实验条件 规定整体迁移限度 允许使用的单体和原材料目录,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,四、输液产品的技术审评要点,USP 萃取试验 鉴别（IR、UV、DSC、熔融黏度、分子量、结晶度、灰分、重金属等） 生物试验,药用辅料及包材室,欧洲药典对非肠道给药及眼科用药聚丙烯容器中添加剂的要求,四、输液产品的技术审评要点,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,四、输液产品的技术审评要点,低密度聚乙烯输液
12、瓶 1、产品特点：一次成型，全封闭，透光率低2、灭菌温度：不耐受1213、灭菌工艺、无菌工艺的验证4、EP关于聚乙烯添加剂的规定,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,四、输液产品的技术审评要点,聚丙烯输液瓶 1、产品特点：两次或一次成型，开口，透光率高2、灭菌温度：耐受1213、灭菌工艺、清洗工艺（两步法）、密封性的验证4、添加剂溶出/迁移量的研究5、吸附研究,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,四、输液产品的技术审评要点,多层共挤输液用膜、袋1、产品特点：可自收缩，避免二次污染的可能，透光率高2、灭菌条件3、灭菌工艺、密封性的验证4、添加物和降解产物迁移/溶出的研
13、究5、加工性能及与管口配合性的研究6、检漏7、温度适应性,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,四、输液产品的技术审评要点,配件橡胶塞、垫片1、材质：氯（溴）化丁基橡胶塞、聚异戊二烯橡胶2、添加物和降解产物迁移/溶出的研究3、冻干橡胶塞的水分4、覆（镀）膜橡胶塞膜成分的迁移研究5、膜的牢固度,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,四、输液产品的技术审评要点,配件聚丙烯接口、聚丙烯组合盖1、材质：改性聚丙烯2、原料粒料的配方组成3、添加物和降解产物迁移/溶出的研究,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,四、输液产品的技术审评要点,玻璃瓶 安瓿 输液瓶 管制玻璃
14、注射剂瓶 模制注射剂瓶,玻璃按材质分类,四、输液产品的技术审评要点,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,四、输液产品的技术审评要点,玻璃瓶 1、配方合理性 2、容器的安全性 3、产品质量的控制水平,药用辅料及包材室,五、滴眼剂产品的技术审评要点,种类 滴眼剂瓶、管材质 低密度聚乙烯 聚丙烯 聚酯 复合材料 铝,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,五、滴眼剂产品的技术审评要点,形式 单剂量：吹灌封一体 多剂量：两件套、三件套体积要求 单剂量：不大于1ml 滴眼剂瓶：不大于10ml 洗眼剂瓶：不大于200ml,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,五、滴眼剂
15、产品的技术审评要点,产品配方 各部件配方 原料的配方（助剂的名称及比例）要求 创伤用滴眼剂需要万级洁净区 PET滴眼剂瓶需要乙醛、乙二醇及降解产物的溶出限量,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,六、新材料的技术审评要点,性能要求原料要求相容性功能性环境友好性,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,六、新材料的技术审评要点,性能要求 1、符合包装药品的要求 2、化学惰性 3、温度适应性 4、阻隔性 5、加工性能,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,原料要求1、提交原材料选择依据，原料来源、成分（包括分子式）及质量标准2、原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品
16、质量。3、应完整列出所用材料的信息，如：商品名和化学分子式、型号及分子量等内容。4、应明确含有的金属成份5、应明确每种添加剂、润滑剂、粘结剂或其他添加物（如：色料添加物、透射线物质）的成分和使用量。,六、新材料的技术审评要点,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,六、新材料的技术审评要点,相容性1、保护性2、安全性3、包材稳定性,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,六、新材料的技术审评要点,保护性1、药物的稳定性：在包装状态下，药物物理、化学性能的不发生改变或基本不发生改变，保持药物活性。2、吸附：物理吸附、化学吸附3、逸出和渗入,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检
17、定所 王峰 ,六、新材料的技术审评要点,安全性1、高风险品种无有害物迁移（根据浸提试验结果进行毒性评价分析，或根据迁移量进行相应的毒理学研究）2、可能迁移的物质可控（如油墨、粘合剂成分等）3、口服制剂用包装可以参照21CFR174186要求进行研究,药用辅料及包材室,美国食品接触材料相关法规,六、新材料的技术审评要点,药用辅料及包材室,美国食品接触材料相关法规（部分聚合物列表）,六、新材料的技术审评要点,药用辅料及包材室,GB/T 10004-2008 溶剂残留量溶剂残留总量5mg/m2，苯类溶剂不得检出特定化学物质单种材料（油墨、胶水、基材）的指标产品控制指标：Pb+Cd+Hg+Cr80mg
18、/kg,六、新材料的技术审评要点,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,六、新材料的技术审评要点,包材稳定性1、对药物或药物溶液的耐受性 2、对环境影响的耐受性,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,六、新材料的技术审评要点,产品标准的要求1、质量可控目标性原则2、准确灵敏科学性原则3、简便实用合理性原则,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,七、稳定性试验的技术审评要点,稳定性试验 证实在药品的整个有效期内，包装容器中的药物能够保持安全性、有效性、均一性，纯度能够受到控制。,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,七、稳定性试验的技术审评要点,稳
19、定性试验前提 包材应符合相应的标准 被评价的药物包装应为上市包装,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,七、稳定性试验的技术审评要点,考察项目 1、性状 2、鉴别（中药） 3、相应的剂型【检查】项下的项目 4、含量测定,药用辅料及包材室,七、稳定性试验的技术审评要点,药物的稳定性试验条件,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,八、申请资料应注意的问题,国家局网站对于申报资料的说明http:/ 王峰 ,八、申请资料应注意的问题,申报资料中对于原件的要求 必须要求原件：注册检验报告书、洁净度检测报告书、自检报告书、委托检验协议、相容性（稳定性）试验数据资料。 加盖申报单位鲜
20、章可以视同原件：消防证明、环保证明。,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,八、申请资料应注意的问题,产品名称 1、没有颁布国家标准的产品应当尽量参照已颁布的相关药包材国家标准的命名原则对产品进行命名。 1）用途+材质+类型 如：口服固体药用+高密度聚乙烯+瓶 2）材质+用途+类型 如：双向拉伸聚酯/真空镀铝聚酯/聚乙烯药品包装用复合膜、袋,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,八、申请资料应注意的问题,产品名称2、对于复合膜（袋）产品，如果申报单位无制“袋”生产条件，则产品名称项目填写为“XXX复合膜”， 如果申报单位有制“袋”生产条件，并同时申请“膜”、“袋”注册，
21、则产品名称项目填写为“XXX复合膜、袋”。丁基胶塞类产品应当在名称中明确其具体卤化种类，如应当填写为“注射液用氯化丁基橡胶塞”而不要笼统的填写为“注射液用卤化丁基橡胶塞”。,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,八、申请资料应注意的问题,检验报告书 1、注册检验报告书：抽样计数方法、瓶盖的鉴别和异常毒性 2、洁净度检测报告书：不同洁净环境区域压差测量数据；悬浮粒子浓度测定UCL值或平均粒子浓度值；采样点平面图；一年时效性。检验资质 注册检验报告书 应由国家食品药品监督管理局设置或者确定的药包材检验机构出具的报告书 洁净度检测报告书 通过国家计量认证的检测实验室出具的洁净度检测报告书
22、,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,八、申请资料应注意的问题,申报产品的生产、销售、应用情况 应当同时说明产品的用途及用法。,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,八、申请资料应注意的问题,申报产品的配方资料（资料6）应当明确说明原料及添加剂（着色剂、防腐剂、增塑剂、遮光剂及油墨等）的化学名称、质量标准、来源、在配方中的作用、用量以及用量比例（以重量计算）。对于添加剂，还应当提供安全用量范围的使用依据。其中，输液袋用膜材、药品包装用复合膜（硬片及软膏管）等产品，配方中应当说明产品由几层材料组成及每层材料的名称。输液袋用膜材还必须明确说明每层材料原料及添加剂的化学名称
23、、质量标准、来源、在配方中的作用、用量以及用量比例（以重量计算）。如果生产复合膜产品的单层膜是外购的，只需要提供外购膜材的来源和质量标准。如果同时申报不同复合材质的输液袋用膜材、药品包装用复合膜（硬片、铝箔及软膏管），应当视为不同品种分别提供配方资料。药用塑料瓶的瓶盖和瓶身应当按照上述规定分列配方。输液瓶和输液袋品种无论是否同时申报组合盖、接口、胶塞等配件，均应当提供组合盖、接口、胶塞的来源及质量标准等资料。若同时申报组合盖、接口、胶塞等配件，应当分列各配件的配方。,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,八、申请资料应注意的问题,申报产品配方 原辅料的来源：生产商、产品牌号 （应尽
24、可能地提供原料的化学组成、比例等详细信息） 原辅料的标准：应包括原辅料物理、化学性能的指标及检测方法 原辅料检验报告 生产商/经销商资质,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,八、申请资料应注意的问题,生产工艺及主要生产、检验设备资料。1、生产工艺资料应当包括工艺流程图、起始原料、有机溶媒、生产条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤，以及原料、产物的主要理化性质，并注明生产工艺过程中可能产生的杂质或者其他中间产物。塑料输液瓶产品应当说明封口方式,并提供清洗工艺和密封性的验证资料,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,八、申请资料应注意的问题,生产工艺及主要生产、检
25、验设备资料。2、生产、检验设备资料的提交形式 药包材生产设备一览表 药包材检验设备一览表,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,八、申请资料应注意的问题,申报产品的质量标准 1、执行YBB标准：提交复印件 2、企业注册标准： 标准正文及起草说明 按YBB书写格式 产品结构图 配件标准,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,八、申请资料应注意的问题,自检报告书 1、检验项目完整 2、自检项目与检验能力相一致 3、委托报告原件 4、长期委托协议（一年以上）原件 5、体现计数抽样原则,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,八、申请资料应注意的问题,稳定性试验资料
26、1、药品批号和与之对应的包材批号 2、药品质量标准复印件 3、选择适合的加速试验条件 4、样品摆放位置,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,八、申请资料应注意的问题,消防和环保证明 如非原件，需加盖申报单位鲜章,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,八、申请资料应注意的问题,申报资料中对于原件的要求 必须要求原件：注册检验报告书、洁净度检测报告书、自检报告书、委托检验协议、相容性（稳定性）试验数据资料。 加盖申报单位鲜章可以视同原件：消防证明、环保证明。,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,八、申请资料应注意的问题,再注册申请中应注意的问题 申报品种名称 注册标准 申报品种,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,八、申请资料应注意的问题,进口注册申请中应注意的问题 1、申报产品在原产国的应用情况 2、进口申请的理由 3、产品的安全性说明：结构、化学 4、产品原辅料的安全性研究资料 5、产品申报标准的指标要合理 6、符合中国政府的各项规定,药用辅料及包材室,中国药品生物制品检定所 王峰 ,九、讨论,药包材的管理质量控制 申报单位应具备申报产品标准中常规检验项目的自检能力审评观念的提高,谢 谢,王峰电 话：010-67095696e-mail：,
