1、张 政中南大学药学院药理学系,抗 高 血 压 药Antihypertensive Drugs,高血压（Hypertension）,高血压定义 高血压是一种以动脉血压持续升高为特征的进行性心血管损害的疾病；最常见的慢性病；心脑血管病最主要的危险因素。 经非同日（一般间隔2周）三次测量，血压140和/或90mmHg，诊断为高血压。,血压水平的定义和分类,2003年美国高血压预防、评价和治疗联合委员会第七次报告,4,中国心血管病报告 2006,高血压是中国人群心血管病的第1位危险因素2006年中国高血压人数2亿；每年新增高血压患者1000万全国每年由于血压升高而过早死亡150万人中国每年300万人死
2、于心血管病，其中一半与高血压有关 全国每年高血压医药费400亿元高血压占慢性病门诊就诊人数的41%，居首位,高血压是我国严重的公共卫生问题,5,流行病学现状,中国居民营养与健康现状调查-中华人民共和国卫生部、中华人民共和国科学技术部、中华人民共和国国家统计局 2004年10月12日,6,流行病学现状,单纯收缩期高血压,刘力生 等, 中华心血管病杂志 2004. 32(4)：291-294,7,流行病学现状（高血压“三率”水平）,中国居民营养与健康现状调查-中华人民共和国卫生部、中华人民共和国科学技术部、中华人民共和国国家统计局 2004年10月12日,2018/7/10,8,2009年中国高血
3、压控制率仅为31%合并症患者达标率更低,我国2亿高血压患者应就诊区域分布（图示）；90%应分布在城镇社区和乡村。 基层（社区和乡村）是高血压防治的主战场，基层医生是防治高血压的主力军。,2000万人,6000万人,1.2 亿人,患病率高、致残率高、致死率高,Hypertension,心绞痛心肌梗死猝死心力衰竭,短暂性脑缺血发作脑梗死脑出血,肾血管病变肾脏衰竭,脉管炎动脉瘤,53岁香港金王林世荣曾用760斤黄金修厕所， 2008年9月26日猝死。,我国城市居民主要疾病死亡率变化,1/10万人,高血压分类,根据病因分类:原发性高血压：也称高血压病，占90% （原因尚不明确）继发性高血压：即症状性高
4、血压，占10%（继发于嗜铬细胞瘤、肾动脉狭窄、肾实质性病变、妊娠等）,高血压发病的危险因素,（一）超重和肥胖（body mass index, BMI, kg/m2）（二）饮酒（三）高盐饮食及其他膳食因素（四）评定高血压患者发生心血管病的因素还包括： 1. 年龄 2. 性别 3. 吸烟 4. 血脂异常 （TC 水平3.964.68mmol/L） 5. 糖尿病,血压形成与调节,1. 血压形成 循环血量 心输出量（每搏输出量，心率） 外周血管阻力2. 血压调节 交感神经系统 肾素-血管紧张素系统（RAS）,cardiac output, CO,peripheral vascular resista
5、nce, PVR,BP=COPVR,神经调节,体液调节,影响血压的因素,交感中枢,神经节,血管,心脏 ,肾脏,RAS,血容量,血管内皮L-精氨酸-NO途径血管舒缓肽-激肽-前列腺素系统血管平滑肌细胞内的离子浓度,影响血压的其他因素,减少水钠潴留，使细胞外液容量减少抑制交感神经系统活性抑制RAS活性扩张血管,抗高血压药的作用环节,第二节 高血压药物应用原则,高血压病的药物治疗,抗高血压药物的分类 常用药物 其他经典药物 新型药物,第一节 高血压的治疗,抗高血压药物分类,利尿药交感神经阻滞药,中枢性降压药：可乐定,神经节阻滞药：樟磺咪芬,去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药: 利血平，胍乙啶,肾上腺素受体
6、阻滞药：普萘洛尔,钙拮抗药扩血管药,肾素-血管紧张素系统抑制药,ACE抑制药：卡托普利,AT1受体阻滞药：氯沙坦,肾素抑制药：依那克林,肾醛固酮受体阻滞药：依普利酮,利尿药钙拮抗药受体阻断药,第一线抗高血压药物,常用抗高血压药,ACE抑制药,血管紧张素受体阻断药,抗高血压药物分类,一、肾素-血管紧张素系统抑制药 目前可供临床使用的肾素-血管紧张素系统抑制 药有三类：血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素受体阻断药肾素抑制药：瑞米吉仑 remikiren,血管紧张素原angiotensinogen,血管紧张素Iangiotensin I,激肽释放酶,ACE（激肽酶II）,缓激肽,失活肽,血管紧张素II
7、Angiotensin II,肾素,糜蛋白酶chymase,激肽原,AT1R,AT2R,? ?,效应,肾素血管紧张素系统 （renin-angiotensin system, RAS）,血管紧张素受体AT1：主要分布在血管、心脏、肾脏、脑、肺和肾上腺AT2：人体的胚胎组织，成年人的脑、肾上腺髓质、子宫卵巢,血管紧张素II的作用缩血管作用促进醛固酮的分泌抑制肾素的释放促进精氨酸加压素和ACTH的释放加强心肌收缩力促进缓激肽的分解,Mechanisms of action,肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system,RAS),ACEI,激肽释放酶激肽系统（kallikre
8、in-kinin system,KKS),血管紧张素转化酶抑制药 （Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEI）,抑制交感神经递质的释放,The Characteristics of ACEI,不加快心率，不减少心排血量 不引起糖、脂代谢改变、电解质紊乱 无体位性低血压、无钠水潴留、无耐受性 降低肾血管阻力，增加肾血流量 逆转心血管病理性重构 可引起干咳、高血钾、低血锌,Clinical indications,适用于各型高血压 对肾性、原发性高血压均有效 对高血压合并心衰、左室功能不全、 心肌梗死后、脑或外周血管疾病疗效好 对高血压合并糖尿病
9、肾病、肾功能衰竭的患者疗效好 对老年性高血压疗效好,Adverse effects干咳血钾增高血管神经性水肿Contraindications禁用于双侧肾动脉狭窄患者孕妇、高钾血症者禁用,ACEI分类及常用药,血管紧张素原angiotensinogen,血管紧张素Iangiotensin I,激肽释放酶,ACE（激肽酶II）,缓激肽,失活肽,血管紧张素IIAngiotensin II,肾素,糜蛋白酶chymase,激肽原,AT1,AT2,? ?,效应,血管紧张素II受体拮抗药（Angiotensin II Receptor Antagonist, ARAT）,阻断血管紧张素II受体松弛血管平滑
10、肌；使肾脏的水盐排泄增加舒张血管；血浆容量减少血压降低,Mechanisms of action,治疗高血压治疗心力衰竭逆转左心室肥厚肾脏保护作用脑保护作用血管保护作用肿瘤预防作用,Clinical indications,Contraindications妊娠双侧肾动脉狭窄高钾血症,既可阻断由ACE生成的Ang，也可阻断由糜蛋白酶生成的Ang所产生的作用；对Ang作用拮抗更完全 选择性高，不影响激肽系统，引起咳嗽等不良反应少。,Characteristics of ARAT,氯沙坦 losartan 维沙坦（缬沙坦）valsartan 伊白（厄贝）沙坦 irbesartan 坎地沙坦 can
11、desartan,常用药物,选择性AT1受体阻断原型药及代谢产物均有活性，降低外周阻力阻断AngII介导的肾小管对钠和水再吸收及醛固酮释放拮抗AngII的促进细胞生长的作用降低中枢和外周交感神经系统的活性大剂量时可以促进尿酸排泄,氯沙坦 Losartan,颉沙坦 Valsartan,非肽类血管紧张素受体拮抗剂,血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素受体阻断药作用环节,血管紧张素原,肾素,血管紧张素,血管紧张素,激动,AT 1受体,转化酶,血管收缩,外周阻力增加,血压升高,醛固酮,保钠保水排钾,激肽原,缓激肽,血管平滑肌松弛,外周阻力下降,血压下降,降解产物,激肽酶,抑制,阻断,血管紧张素,ACEI
12、,AT1RB,卡托普利(巯甲丙脯酸) 依那普利等 不良反应: 血管神经性水肿 顽固性咳嗽,氯沙坦缬沙坦坎地沙坦等,平滑肌细胞增殖肥大,心血管重构,血管紧张素原angiotensinogen,血管紧张素Iangiotensin I,激肽释放酶,ACE（激肽酶II）,缓激肽,失活肽,血管紧张素IIAngiotensin II,肾素,糜蛋白酶chymase,激肽原,肾素抑制药Rennin inhibitor,AT1,AT2,？,效应,选择性钙通道阻滞药1. 苯烷胺类(phenylalkylamines, PAAs) 维拉帕米(verapamil)2. 二氢吡啶类(dihydropyridines,
13、DHPs) 硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine) 尼群地平(nitrendipine)、氨氯地平(amlodipine)3. 地尔硫卓类(benzothiazepines, BTZs) 地尔硫卓(diltiazem) 非选择性钙通道阻滞药,钙通道阻断药 CCB,长效：氨氯地平,中效：尼群地平,短效：硝苯地平,根据作用时间长短分类,二氢吡啶类(Nif)结合位点位于IIIS6与IVS6肽链片段的细胞外侧和P区相连处。与位点结合后，增加了通道对Ca2+的亲和力，使Ca2+与位点结合更牢固，减少Ca2+内流。,钙拮抗药与钙通道的结合方式,Pharmacological
14、action阻滞Ca2+通道Ca2+i小A松弛外周阻力 BP（对 多数V无明显影响）外周阻力 反射性交感神经活性心率，肾血管阻力，肾小球滤过率（伴有糖尿病患者及实质性肾病者有利）扩张冠状动脉，降低冠脉阻力，增加心脏血流量（亲脂性 较高的尼莫地平、尼卡地平和氟桂嗪类改善脑循环，对痉挛血管的扩张作用尤其明显）抑制血小板聚集、增加红细胞变形能力和降低血粘滞度， 改善组织血流；长期应用可逆转或改善高血压所致左心室肌和血管肥厚， 改进心脏功能，增加血管顺应性。 对缺血心肌有保护作用，有抗动脉粥样硬化作用，有利于 高血压患者的预后。,第一代：硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓硝苯地平（nifedipine） 生
15、物利用度较高， t1/2 约34小时适用于治疗轻、中度高血压，与利尿药、受体阻断药合用能增强降压效果不良反应主要由扩张血管引起，常见有眩晕、头痛、反射性心率加快、面部潮红、踝部水肿、皮疹等,对血管平滑肌的选择性更强突出作用于某些部位的血管，对冠状动脉的选择性更高，尼莫地平、伊拉地平主要选择性地舒张脑血管长效制剂，显效缓慢，可避免快速降压所引起的交感神经活性增强的不良反应抗动脉粥样硬化作用更强,第二代和第三代：多为二氢吡啶类，如尼群地平、 尼索地平、氨氯地平等,尼群地平（nitrendipine） 对血管平滑肌选择性较高，对心脏作用弱，增加冠脉流量，适于各型高血压。 尼索地平（nisoldipi
16、ne） 选择性舒张冠状血管 硝苯地平 410倍，增加冠脉侧枝循环和冠脉流量，对心率及心肌收缩力的影响极小，尤其适用于冠心病合并高血压者。 氨氯地平（amlodipine） 长效，血管选择性高，对心率、房室传导及心肌收缩力均无明显影响，t1/23050h，口服一次维持24h。,利尿药 （Diuretics）：氢氯噻嗪,Mechanisms of actions1.早期：排钠利尿，减少细胞外液和血容量2.长期应用:排钠，降低动脉壁细胞内Na+的含量， 增加Na+-Ca2+交换，减少胞内Ca2+量降低血管平滑肌对血管收缩剂NE的反应性诱导动脉壁产生扩血管物质,Clinical indications
17、 一线药：中效利尿药 高血压危象和伴肾衰的患者:高效利尿药 剂量尽量小 (建议25mg) , 否则增加不良反应Adverse effects（1）电解质紊乱 Na+， K+， Ca2+ （2）血糖升高 糖尿病患者禁用（3）脂质代谢紊乱 TC，G ，LDL （4）肾素活性,肾上腺素受体阻断药Adrenorecepter blockers,（一）受体阻断药长期用药特点: 心率减慢,心排量减少 不引起体位性低血压 无钠水潴留 不易产生耐受性 血浆肾素活性降低 甘油三酯高密度脂蛋白,Mechanisms of action: 心脏1受体阻断：减少心输出量 肾近球小体1受体阻断：抑制肾素分泌 突触前膜1
18、受体阻断：抑制正反馈，使NA释放减少 抑制中枢交感活性：中枢性降压 PGI2合成 扩张血管Characteristics of actions：降压作用缓慢平稳Clinical indications ： 轻度、中度高血压。 伴排血量偏高、高肾素者、 心绞痛、 心动过速Contraindications：心衰、支气管哮喘,普萘洛尔 (Propanolol),（二）1受体阻断药 哌唑嗪 (prazosin) Mechanisms of action 选择性阻断1受体，扩张小A、V，不加快心率， 对肾血流无影响Characteristics：长期使用血浆肾素活性恢复正常 降低血脂 Adverse
19、effects: 首剂现象： 部分病人首次给药后0.51h，出现体位性 低血压、晕厥、心悸等(首剂减半，用0.5mg卧位或睡前),其他经典抗高血压药物,一、中枢性降压药,2R NA,R ISO,交感,抑制性神经元,交感,咪唑啉I1R,CNS,交感,兴奋性神经元,Mechanisms of actions:激动延髓腹外侧核吻侧端的咪唑啉受体，激动外周交感神经突触前膜的2受体及其相邻的咪唑啉受体降低肾素和醛固酮水平促内源性阿片肽的释放 抑制胃肠分泌及运动中枢抑制 (激动中枢2受体 镇静),可乐定（clonidine）,Clinical indications中度高血压，常用于其他药无效时，尤其伴溃
20、疡者重度高血压，与利尿药合用有协同作用戒毒，可消除戒断症状开角型青光眼Adverse effects:嗜睡、便秘等停药反应（反跳）： 心悸、出汗、 BP突然升高 等交感神经功能亢进现象 反跳机制：突触前膜2-R下调，NE过多释放 ， (酚妥拉明取消),甲基多巴（methyldopa） 肾功能不良的中度高血压莫索尼定 （moxomidine）第二代中枢性降压药选择性激动1咪唑啉受体可逆转左室肥厚,二、 抗去甲肾上腺素能神经末梢药,Mechanisms of action 与神经末梢囊泡膜上的胺泵结合，使囊泡功能丧失，最终导致囊泡内递质耗竭，使交感神经传导受阻,利血平（reserpine）,Cha
21、racteristics显效慢，作用温和、持久，停药后仍持效34周 。降压时伴有心率减慢，心输出量减少，肾素分泌减少，水钠潴留。有中枢抑制作用,Clinical indications基本不单用，为复方成分之一,三、扩血管药,肼屈嗪 扩张小A外周阻力血压反射交感 扩张小A 外周阻力 扩张小V回心血量 心排出量反射交感缺 点：激活交感神经，增加心肌耗氧增强肾素和醛固酮分泌久用易产生耐受性 +利尿药及受体阻断药,硝普钠,肼屈嗪(hydralazine),Clinical indications:+利尿药及受体阻断药 中度高血压 Attentions:诱发心绞痛引起药物性SLE(全身性红斑性狼疮综合
22、征),硝普钠(sodium nitroprusside),硝基扩血管药Na2Fe(CN)5NO2H2OMechanisms of action与血管内皮细胞接触，释放NO，舒张平滑肌Characteristics降压迅速、强大、短暂Clinical indications高血压危象、急性心衰 、急性心梗、麻醉时控制血压,一、钾通道开放药 (potassium channel openers),Mechanisms of action 促血管平滑肌ATP敏感性K+通道开放，膜超极化，电压依赖性Ca2+通道阻滞，胞内Ca2+ ，血管舒张Defects 反射性心动过速和心输出量增加 (+利尿药+受体
23、阻断药),新型抗高血压药,米诺地尔(minoxidil) 吡那地尔（inacidil）,二、前列环素合成促进药 沙克太宁（cicletanine，西氯他宁） 增加前列环素合成，尚能直接松弛血管平滑肌，阻断 H1受体、轻度利尿、抑制血管平滑肌再增殖，作用温和，副作用较少。三、5-HT受体阻断药 酮色林（ketanserin）阻断5-HT2A受体，轻度阻断受体，抑制交感放电，有中枢机制参与。治疗老年高血压优于青年。四、内皮素受体阻断药 波生坦（bosentan）,各类抗高血压药作用部位示意图,利尿药,脑,肾,可乐定(中枢降压),美加明(神经节阻断),利血平(神经末梢阻滞)胍乙啶,哌唑嗪,氯（缬）沙
24、坦,普萘洛尔,肼屈嗪(血管扩张)硝苯地平(钙拮抗),卡托普利,（-R阻断）,（AT1受体阻断）,（转化酶抑制）,（-R阻断）,心,抗高血压药物的应用原则,1. 确切降压与终生治疗2. 保护靶器官3. 平稳降压4. 个体化治疗5. 联合用药,合理应用抗高血压药,控制血压,推迟动脉粥样硬化的形成和发展,减少脑、心、肾等并发症,降低死亡率,延长寿命,若控制体重、低盐饮食、限制饮酒、适当的运动等，会取得更好的效果。,高血压非药物治疗,坚持预防为主 非药物治疗有轻度降压作用 具体内容：合理膳食 限盐少脂适量运动 控制体重戒烟限酒 心理平衡,根据血压水平和心血管危险进行高血压治疗,血压测定、病史体格检查、实验室检查、ECG,130139/8589mmHg（正常高值）,140159/9099mmHg（1期）,160/100mmHg（2期或3期）,无糖尿病,有糖尿病,生活方式调整,生活方式调整药物治疗,无危险因素无心血管疾病或其他靶器官疾病,危险因素1项无心血管疾病或其他靶器官疾病（无糖尿病）,有心血管疾病或其他靶器官疾病或糖尿病,生活方式调整药物治疗,生活方式调整12个月,生活方式调整6个月,生活方式调整药物治疗,140/90mmHg,140/90mmHg,在生活方式调整的基础上增加药物治疗,在生活方式调整的基础上增加药物治疗,
