1、I-PRESERVE研究和舒张性心衰,I-PRESERVE厄贝沙坦在收缩功能尚存心衰患者中的研究,Co-PIs: Peter Carson and Barry Massie,执行委员M. Komajda, R. McKelvie, J. McMurray, M. Zile, C. Staiger, A. Ptaszynska,代表 I-PRESERVE 全体委员和研究者,I-PRESERVE: 背景（一）,长期以来心衰 (HF) 一直与低射血分数相联系，但越来越多的流行病学报告显示，将近一半的心衰患者具有一定的收缩功能 (射血分数EF 40%)。与低射血分数心衰不同，收缩功能尚存的心衰 (HF
2、-PEF) 主要发生于老年患者，特别是女性患者；高血压是其主要的潜在病因，冠心病和心肌梗塞次之。 HF-PEF 患者住院率高，且死亡率也在增加。,I-PRESERVE: 背景（二）,对心血管重塑具有主要影响的肾素-血管紧张素系统 (RAS) 被认为与 HF-PEF 发病机制有关。在以往RAS抑制剂 HF-PEF 的研究中虽然出现了一些令人鼓舞的迹象，但总体都没有阳性结果。至今仍没有改善患者预后的循证医学证据。,I-PRESERVE: 研究目的,确定血管紧张素受体拮抗剂厄贝沙坦的治疗是否可以降低 HF-PEF 患者的死亡率和发病率。更好地了解这一心衰人群的分布特点、疾病自然史以及潜在的发病机制。
3、,NYHA 分级 III/IV,超声 (左室肥大, 左心房 扩大),心电图 (左室肥大, 左束支 传导阻滞),胸片 (充血),I-PRESERVE: 入选标准,NYHA 分级 II - IV,充血性心衰住院 6 months,主要排除标准: SBP 160 mm Hg; 入组前 EF 2.5, 血红蛋白 11,年龄 60岁具有心衰症状左室射血分数 LVEF 0.45,安慰剂,剂量增加,持续治疗,入选,单盲2 weeks,2周,4周,8周,6月,10月,14月至研究结束每4个月随访一次,75 mg,150 mg,300 mg,直至有 1,440 例主要终点事件发生为止,N=4,128,I-PRE
4、SERVE: 研究设计,厄贝沙坦,随机,入选时只能有 1/3 患者可以服用一种ACEI,随机、双盲、安慰剂对照研究,I-PRESERVE: 研究终点,主要终点：各种原因导致的死亡，以及研究所设定的心血管原因住院（心衰、心梗、不稳定心绞痛、中风、室颤或房颤）次要终点：各种原因所致死亡率心血管死亡率心衰死亡率或住院率心血管死亡率、心梗或中风发生率生活质量 (明尼苏达)B型钠尿肽原水平的变化,I-PRESERVE: 病人分布特点,回顾性队列研究及流行病学研究,年龄（岁）,75,女性,65-70%,射血分数 EF,60%,高血压,80-90%,心梗史,20%,房颤,20-30%,糖尿病,20-30%,
5、I-PRESERVE: 基线特点（一）,I-PRESERVE: 基线特点（二）,厄贝沙坦(N = 2067),安慰剂(N = 2061),137 1579 9,136 1579 9,临床指标,体重指数 (kg/m2),29.6 5.3,29.7 5.3,心功能不全QOL (中位值, IQ range),42 (28 58),42 (27 58),实验室指标,血红蛋白 (g/dL),肌酐 (mg/dL),估计GFR (ml/min/1.73m2),N末端脑钠素原, pg/ml (中位值, IQ range),14 2,14 2,1.0 0.34,1.0 0.32,72 22,73 23,320
6、(131 946),360 (139 987),除有特别标注外，均为平均值 标准差,0.59 0.09,0.60 0.09,31,30,射血分数,心电图 - 左室肥大 (%),收缩压 (mm Hg)舒张压 (mm Hg),I-PRESERVE: 基线治疗,32,30,降脂药物,59,58,抗血小板制剂,40,39,钙离子拮抗剂,59,58,Beta 阻滞剂,14,13,地高辛,26,25,ACEI,15,15,安体舒通,82,84,治疗药物 (%) 利尿剂,厄贝沙坦(N = 2067),安慰剂(N = 2061),38,39,27,28,研究期间服用该药的比例,72,72,I-PRESERVE
7、: 主要终点死亡率或研究所设定的心血管原因住院率,随机治疗时间（月）,主要终点事件累积发生率 (%),40 -,0 -,10 -,20 -,30 -,0,6,12,18,24,36,42,30,48,60,54,2067,1929,1812,1730,1640,1513,1291,1569,1088,497,816,2061,1921,1808,1715,1618,1466,1246,1539,1051,446,776,No. at Risk,厄贝沙坦,安慰剂,HR (95% CI) = 0.95 (0.86-1.05)Log-rank p=0.35,安慰剂,厄贝沙坦,联合终点各事件发生情况,
8、* 研究所设定的心血管原因住院,I-PRESERVE: 主要终点预先设计的亚组分析,基线各亚组第一次发生主要终点事件的时间,基线 亚组 所有患者年龄 = 75 性别 女性 男性射血分数 59 ACEI No Yes Beta阻滞剂 No Yes 糖尿病 No Yes6个月内因心衰住院 No Yes,厄贝沙坦 742/2067 (36%) 86/376 (23%) 331/994 (33%) 325/697 (47%)392/1228 (32%) 350/839 (42%) 433/1054 (41%)309/1011 (31%)529/1529 (35%)213/538 (40%)299/84
9、2 (36%)443/1125 (36%)491/1495 (33%)25/570 (44%) 323/1157 (28%) 419/910 (46%),安慰剂 763/2061 (37%) 86/364 (24%) 322/981 (33%) 355/716 (50%)420/1263 (33%) 343/798 (43%) 423/1027 (41%) 339/1033 (33%)566/1551 (36%) 197/510 (39%) 336/859 (39%) 427/1202 (36%) 494/1496 (33%) 269/564 (48%) 334/1155 (29%) 429/
10、906 (47%),0.0,0.5,1.0,2.0,I-PRESERVE: 次要终点,因心衰死亡或住院,死亡,I-PRESERVE: 次要终点,心血管原因引起的死亡,心血管原因或心梗或中风引起的死亡,治疗时间（月）,事件累积发生率 (%),No. at Risk,1504,1277,1726,974,589,2067,2007,1941,1908,1846,0 -,5 -,10 -,15 -,20 -,25 -,30 -,HR (95% CI) = 0.99 (0.86 1.13)Log-rank p=0.84,厄贝沙坦,安慰剂,1777,36,24,0,12,48,60,54,42,30,6
11、,18,安慰剂,厄贝沙坦,1461,1239,1695,932,546,2061,2006,1949,1891,1823,1764,治疗时间（月）,事件累积发生率 (%),No. at Risk,1569,1334,1784,1026,634,2067,2029,1976,1949,1893,0 -,5 -,10 -,15 -,20 -,HR (95% CI) = 1.01 (0.86 1.18)Log-rank p=0.92,厄贝沙坦,安慰剂,1833,36,24,0,12,48,60,54,42,30,6,18,安慰剂,厄贝沙坦,1521,1298,1761,980,579,2061,20
12、20,1974,1829,1877,1827,次要终点,发生事件的病人数,HR (95% CI),厄贝沙坦 (n=2067),安慰剂 (n=2061),结果,所有结果无显著差异,-13(-149, 100),-2(-125, 119),6个月时N末端脑钠素原(pg/mL) 的变化*,-8.0(-19.0, 1.0),-7.0(-19.0, 0.0),6个月时心功能不全QOL 的变化*,1.02 (0.94-1.11),1152,1126,所有原因住院,0.95 (0.81-1.10),325,336,因心衰住院,* 中位数, IQ range; 所有结果无显著差异,HR (95% CI),其他
13、终点,发生事件患者,厄贝沙坦 (n=2067),安慰剂 (n=2061),次要终点,厄贝沙坦 (n=2067),安慰剂 (n=2061),停药和不良反应,I-PRESERVE: 小结,I-PRESERVE研究入选的为老年患者，且女性占大多数，这与流行病学 HF-PEF 患者的分布特点相似。 虽然这些患者得到很好的治疗，但仍有较高的死亡率和心血管发病率。厄贝沙坦并未降低主要终点死亡率和研究设定的心血管原因住院率，也没有降低预先设定的次要终点发生率。治疗可以良好耐受。,可能存在的原因,一些患者并未患有心衰所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效研究样本量不足RAS阻断剂对这一人群无效,有些患者可能并未患
14、有心衰,诊断标准借鉴其他疾病没有特异的诊断检查NT-proBNP水平 (中位值 339 pg/ml, IQR 133, 964) 说明在大多数患者中存在心衰心衰住院率高 (44/1000 病人年),心血管死亡、 中风或心梗,因心衰住院,心梗,中风,心血管死亡,所有原因死亡,每1000病人年的发生率,与 I-PRESERVE 和 CHARM-preserved 相比其他高血压和糖尿病研究的事件发生率,*致死或非致死性, *致残性中风, *新发心衰, +死亡、心梗或中风, +心血管死亡,可能存在的原因,一些患者并未患有心衰所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效研究样本量不足RAS阻断剂对这一人群无效,
15、可能存在的原因,一些患者并未患有心衰所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效研究样本量不足RAS阻断剂对这一人群无效,可能存在的原因,一些患者并未患有心衰所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效研究样本量不足RAS阻断剂对这一人群无效,可能导致差异无显著性的原因,33% 的患者停用研究药物25% 的患者入选时服用ACEI但分层分析无差异服用 RAAS 阻断剂比例高曾服用 ACEI 患者比例 39%安体舒通：基线 15%, 整个研究中 28%Beta阻滞剂：基线 59%, 整个研究中 72%,研究设计分析,HR=0.93 (0.82-1.16) P=0.24,Placebo=494Irbesartan=52
16、5,主要终点治疗药物分析,安慰剂=494厄贝沙坦=525,主要终点结果分析 基于治疗药物; 入选时 ACEI / 安体舒通的使用情况,入选时服用ACEI/安体舒通患者和停用研究药物患者的主要终点发生率,可能存在的原因,一些患者并未患有心衰所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效研究样本量不足RAS阻断剂对这一人群可能无效,收缩功能尚存心衰研究的病人特点,* EF 45%,收缩功能尚存心衰研究,Year 1: HR 0.69 (0.47,1.01), p=0.055Year 2: HR 0.92 (0.70,1.21), p=0.545,1Y: 46 vs 65 events,2Y: 107 vs 1
17、00,HR 0.95 (0.86-1.06), p=0.60,I-PRESERVE,PEP-CHF,发生死亡及住院患者发生心衰的时间,可能存在的原因,一些患者并未患有心衰所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效研究样本量不足RAS阻断剂对这一人群可能无效,临床试验的累积影响：目前心衰的循证治疗效果,结 论,此研究与该人群其他研究结果相一致，这些研究均未得到有关主要终点的阳性结果这是一个与自然分布一致的病人群EF50% 的患者其病理机制尚不清楚对EF50%的患者目前还没有循证医学证明的治疗方法为了促进这一领域的发展，需要更好地了解疾病潜在的发病机制以及有效的治疗目标,2002年中国指南无此内容 中国收
18、缩性心衰诊治建议 原因：当时对此病基本状况尚不清楚 2007年中国慢性心衰诊治指南 包括收缩性心衰和舒张性心衰 舒张性心衰其他名称 射血分数正常的心力衰竭（HFNEF) 收缩功能保存的心衰,诊断,1.有典型心衰症状和体征 2.LVEF正常（45%），左心腔大小正常 3.UCG：左室舒张功能异常的证据 4.UCG无心瓣膜病、排除心包病、 肥厚型或限制型心肌病,HF-PEF的主要病因和诱发因素,老年人，女性 心房颤动 高血压伴左心室肥厚 肺部感染 糖尿病 肾功能不全 冠心病心肌缺血 贫血 肥胖 限制性和浸润性心肌病,由于这些患者通常表现为典型的心力衰竭症状，因此应当将其归类到C期。孤立的舒张功能不
19、全少见，通常伴有不同程度的收缩功能不全。,从危险因素到心力衰竭,吸烟高脂血症糖尿病高血压,心梗,左室肥厚,收缩功能不良,舒张功能不良,心力衰竭(收缩性与舒张性）,左室结构和功能正常,左室重构,无症状左室功能不良,症状性心力衰竭,年,年/月,Levy et al. JAMA, 275:1557, 1996,心力衰竭患病率,66-103,75-86,70-84,75,50,40,25,55-95,78,76,75,60,68,65,年龄段,平均年龄,美国 (CHS),芬兰(Helsinki),英国(Poole),丹麦. (Copen.),西班牙 (Asturias),葡萄牙(EPICA),荷兰 (
20、Rotter.),瑞典(Vasteras),左心室收缩功能降低的比例,HF-PSF的比例,55,51,68,46,71,59,39,71,Petrie M, McMurray J. Lancet. 2001;358:423-434. Hogg K et al. J Am Coll Card. 2004;43:317-327.,CHF患病率 (%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,HF-PEF的死亡率,Owan TE et al. N Engl J Med. 2006; 355: 251-259; Bhatia RS et al. N Engl J Med. 2
21、006; 355: 260-269.,1 year mortality,心力衰竭患者的再住院率,Hogg K et al. J Am Coll Card. 2004;43:317-327.,心电图：可发现心房颤动及其它心律失常； 心肌梗死、缺血征象；左室肥厚征象;PtfV1负值增大。血浆心房肽和脑钠肽：高于正常血浆水平提示心力衰竭。,胸片 肺瘀血、肺水肿，心脏大小正常或心脏 略扩大。 核医学检查、心导管与冠脉造影检查等,06年AHA/ACC对舒张性心力衰竭患者的治疗建议 建 议 分类 证据级别* 医师应当根据发表的指南控制收缩期和舒张期高血压 I A* 医师应当控制心房颤动患者的心室率 I C
22、* 医师应当使用利尿剂控制肺充血和周围性水肿 I C* 冠状动脉疾病患者有症状性或可证实的心肌缺血对心 脏舒张功能有不利影响时，最好行冠状动脉重建治疗 IIa C* 心房颤动患者恢复并维持窦性心律可能有助于改善症状 IIb C* 高血压患者应用受体阻滞剂、ACEI、ARB或 钙拮抗剂，可能有助于最大程度缓解症状 IIb C* 应用洋地黄来最大程度减轻心力衰竭症状的价值尚不清楚 IIb C,HF-PEF治疗推荐Heart Failure Society of America Practice Guideline (2006), 低钠饮食 C 容量过度负荷患者使用噻嗪类或襻利尿剂 C 使用ARBs
23、或ACEIs ARBs :B, ACEI :C 合并冠心病或糖尿病患者使用ACEIs或ARBs C 使用阻滞剂 心肌梗死史 A 高血压 B 需要控制心室率的心房颤动 B 使用CCB diltilzem或verapamil用于阻滞剂不能耐受的心房颤动 C 心绞痛症状 A 高血压 C,Adams KF, et al. J Card Fail 2006;12:10-38,CHARM-Preserved,目的验证ARB坎地沙坦能否使左心室收缩功能尚存的慢性心力衰竭 患者受益设计多国多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验患者年龄18岁的症状性心力衰竭患者3023例 (NYHA分级 IIIV), 左心室射血分
24、数40%随访和主要终点主要终点: 心血管死亡或因心力衰竭住院. 平均随访36.6月 治疗安慰剂或坎地沙坦, 剂量逐渐增加到32 mg ,每天一次,Yusuf S et al. Lancet 2003;362:777-781.,CHARM 研究,Number at Risk,Number at Risk,Candesartan,Placebo,Candesartan,Placebo,单独使用ARB组,ACEI+ARB组,左室舒张功能不全组,CV death, CHF hosp.333 366 - CV death170170 - CHF hosp. 241276CV death, HF hosp
25、,365399 MI CV death, HF hosp,388429 MI, stroke CV death, HF hosp,460497 MI, stroke, revasc,candesartan better,Hazard ratio,placebo better,0.8,1.0,1.2,p-value,0.918,0.072,0.118,0.126,0.078,0.123,Covariateadjustedp-value,0.635,0.047,0.051,0.051,0.037,0.13,Candesartan,Placebo,0.89,0.99,0.85,0.90,0.88,0
26、.91,CHARM-Preserved Primary and secondary outcomes,Yusuf S et al. Lancet 2003;362:777-781.,PEP-CHF:培哚普利治疗老年人心力衰竭,入选标准:年龄70岁最近6个月内因心衰住院临床诊断HF利尿剂治疗舒张功能不全的证据随机:,培哚普利 2mg,安慰剂,n=426,n=424,平均随访 2.2年 主要研究终点:全因死亡或心力衰竭住院,Cleland JG. Eur Heart J. 2006;27:2338-2345.,HF hospitalization,Cleland, et al. Eur Heart J. 2006; 27:2338-2345.,Death and HF hospitalization,3,70,69,Placebo,3,PEP-CHF: Effect of perindopril in HF-PEF patients,摘 要,HF-PEF患者多见于老年人和女性 HF-PEF与EF降低的心力衰竭比较,较多患者合并高血压或心房颤动,合并冠心病相对较少 HF-PEF与EF降低的心力衰竭比较,发生率增长明显，虽然死亡率相对较低，但住院率类似 HF-PEF的治疗益处尚缺乏肯定确切的循证证据,
