1、WHO 2015 慢性乙型肝炎防治指南解读,GUIDELINES FOR THE PREVENTION, CARE AND TREATMENT OF PERSONS WITH CHRONIC HEPATITIS B INFECTION,谢雯简介,首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心 主任医师，硕导，科主任中华医学会肝病学分会委员北京医学会肝病学分会副主任委员北京肝病学分会药物性肝病学组组长科技部863计划评审委员国家科技奖励评审专家国家发改委药品价格评审中心评审专家CFDA药物评审委员中华肝脏病杂志、中华实验和临床感染病杂志(电子版)、中国肝脏病杂志（电子版） 肝脏等多家杂志编委,慢性乙型肝炎
2、临床实践指南的发展,APASL1,APASL3,EASL4,AASLD2,AASLD5,APASL7,AASLD8,APASL9,AASLD11,中国指南12,EASL10,APASL13,中国指南6,EASL14,WHO指南15,1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol. 2000;15(8):825-41; 2. Lok AS In Press. 15. World Health Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with
3、 chronic hepatitis B infectionJ. 2015.,2001,2000,APASL,2003,2005,2009,2012,2004,2007,2008,2010,2015,慢性乙型肝炎流行病学现状,Christian Trpo, Henry L Y Chan, Anna Lok. Hepatitis B virus infection. The Lancet, Published Online June 19, 2014 http:/dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60220-8http:/globocan.iarc.fr/old/
4、summary_table_site-html.asp?selection=14070&title=Liver&sex=0&type=0&window=1&africa=1&america=2&asia=3&europe=4&oceania=5&build=6&sort=0&submit=Execute,全球约有 20 亿人口感染，其中 3.5 亿为慢性携带者2010 年肝癌导致死亡的一半与 HBV 感染相关据世界卫生组织GLOBOCAN 2012统计，中国每年新发约肝癌40万例,慢性乙型肝炎的发展过程与临床结局,Wiegand J, van Bmmel F, Berg T. Manageme
5、nt of chronic hepatitis B: status and challenges beyond treatment guidelinesC/Seminars in liver disease. 2010, 30(4): 361.,非活动期HBeAg阳性感染者（免疫耐受期）,活动期HBeAg阳性感染者（免疫清除期）,HBeAg血清学转换,活动期HBeAg阴性感染者（再激活免疫清除期）,非活动期HBeAg阴性感染者（非活动期）,HBsAg清除,HCC,HCC,HBsAg清除,肝硬化,HCC,HCC,HBsAg清除,肝硬化,HCC,HCC,肝硬化,HCC,HCC,HCC,肝硬化,2-
6、15%,2-4%,很少,无,无,每年2-4%,每年3-6%,每年2-3%,无,每年1-2%,每3年15%,很少,每年0.06%,个别案例,WHO指南发布背景,World Health Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infectionJ. 2015.,2015年3月12日，日内瓦-世卫组织发布了有史以来 第一份 慢性乙肝治疗指导,慢性乙型肝炎每年由于CHB导致死亡的患者，估计达到650000人,世界范围内，估计有2.4亿慢性HB
7、V感染人群，尤其在低收入及中等收入国家(LMICs),首个针对慢性乙肝患者进行预防、关怀、治疗的世卫组织指南,按照慢性乙肝患者连续一体关怀体系的结构编写,涵盖各年龄段及各种族成人患者,WHO指南与其他学会指南主要区别,肝炎是一个重要的全球性问题，据估计每年大约有140万人死于各种肝炎相关疾病，WHO正努力彻底解决这一问题。为了提高对肝炎的认知度以及提高数据的质量，WHO倡导有效的预防和治疗，因此，我们推出WHO有史以来的第一部乙型肝炎治疗指南。我们希望指南能成为指导工具，各个国家可以将指南的推荐意见转变为国家计划，最终治疗那些需要治疗的患者。我们的真实目标为减少肝炎相关的死亡。,http:/:
8、8088/pc/detail/13729,WHO乙型肝炎指南与其他学会指南之间存在两大主要区别：首先，我们努力将我们的建议目标定位为适合于中、低收入国家，而AASLD和EASL更多关注于高收入国家；第二，我们努力采取公共卫生策略，确定用于诊断、分期和治疗的适合方法，并且提倡低成本的非侵入性检查代替肝活检。,WHO肝炎项目负责人Stefan Wiktor博士,WHO指南主要内容,推荐等级及证据质量：I：强烈推荐 II：有条件情况下的推荐A：证据质量高 B：证据质量中等 C：证据质量低 D：证据质量极低,WHO指南管理概要,*在中国，博路定并无儿童适应症,指南的主要目标为中低收入国家以及部分高收入
9、国家的慢性乙型肝炎患者提供预防、护理以及治疗方面的指导,WHO指南主要目标,基础状态时和随访期间肝病分期的非侵入性评估方法,推荐意见 【第4章】在资源有限的情况下，推荐使用天冬氨酸转氨酶（AST）血小板比率指数（APRI）作为评估肝硬化的首选的非侵入性检测方法（成人APRI评分2）。在有条件而且费用不限制的情况下，瞬时弹性成像（例如FibroScan）或FibroTest可能是评估肝硬化优先考虑的非侵入性检测方法。（IIC）,肝病分期的非侵入性评估方法,FibroScan,* APRI= (AST/ULN) x100) / 血小板(109/L)# FIB-4= (age (yr) x AST
10、(IU/L) / (血小板(109/L x ALT (IU/L)1/2),慢性乙型肝炎感染者，哪些需要治疗,推荐意见 【第5章】谁需要治疗首先，有代偿期或失代偿期肝硬化临床证据的慢性乙型肝炎感染成人、青少年和儿童（或肝硬化APRI评分2的成人）都应该进行治疗，不论ALT水平、HBeAg状态或HBV DNA 水平如何。（IB）推荐无肝硬化临床证据的（或APRI评分2的成人）、年龄超过30岁，而且ALT水平持续异常，有证据表明HBV复制率较高（HBV DNA20000IU/mL）的慢性乙型肝炎患者，不论HBeAg状态如何，均应进行治疗。（IB）若无法检测HBV DNA：可单纯根据ALT水平持续异常
11、这一项指标进行治疗，不论HBeAg状态如何。（IIC）,HBV/HIV合并感染者的治疗建议,推荐意见 【第5章】存在HBV/HIV合并感染者的推荐HBV/HIV合并感染者，有严重慢性肝病证据者都应该开始抗逆转录病毒治疗，无论CD4计数如何；同时CD4计数500细胞/mm3者也应该开始抗逆转录病毒治疗，无论肝病的分期如何。（IC）,慢性乙型肝炎感染者，哪些不需要治疗,推荐意见 【第5章】哪些感染者不需要治疗，但需要继续检测无肝硬化临床证据（或APRI2的成人）、同时ALT持续正常，HBV DNA复制率较低（HBV DNA2000IU/mL）的患者不推荐进行抗病毒治疗，可以向后推迟，无论HBeAg
12、状态如何或年龄大小。（IC）若不能检测HBV DNA ：HBeAg阳性、年龄30岁、ALT持续正常者的治疗可以向后推迟。（IIC）所有慢性乙型肝炎感染者都需要持续监测，来判断未来是否需要进行抗病毒治疗来预防进展性肝病，尤其是目前尚不满足以上推荐标准者（哪些需要治疗，哪些不需要治疗），包括：未出现肝硬化、年龄30岁、HBV DNA水平20000IU/mL但ALT水平持续正常者；HBeAg阴性、无肝硬化、年龄30岁、HBV DNA 水平在2000-20000IU/mL之间或ALT水平间断异常者；不能检测HBV DNA 的情况：无肝硬化、年龄30岁、HBV DNA 水平持续正常者，无论HBeAg状态
13、如何。,目前的抗病毒药物,World Health Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infectionJ. 2015.,免疫调节剂Peg IFN核苷（酸）类似物（NAs）,抗病毒治疗药物疗效及耐药,World Health Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infe
14、ctionJ. 2015.,慢性乙型肝炎的一线抗病毒治疗推荐,推荐意见 【第6章】所有抗病毒治疗适应症的成人、青少年或年龄12岁的儿童，都推荐应用高耐药屏障的核苷（酸）类似物（替诺福韦或恩替卡韦）。（IB）年龄2-11岁的儿童推荐应用恩替卡韦*。（IB）低耐药屏障的核苷（酸）类似物（拉米夫定、阿德福韦或替比夫定）可引起耐药，不推荐使用。（IB）存在HBV/HIV合并感染者的推荐HBV/HIV合并感染的成人、青少年和年龄3岁的儿童，推荐首选替诺福韦+拉米夫定（或恩曲他滨）+依法韦仑的固定剂量的复方制剂开始抗逆转录病毒治疗。（IB）,*在中国，博路定并无儿童适应症,治疗失败后的二线抗病毒治疗推荐,
15、推荐意见 【第7章】确认或疑似抗病毒药物（拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯或替比夫定）耐药者（例如有用药史或原发无应答者），推荐改用替诺福韦。（IC）,哪些患者应终生治疗,推荐意见 【第8章】终生应用核苷（酸）类似物治疗所有有肝硬化临床证据者（或APRI评分2的成人）需终生应用核苷（酸）类似物治疗，因有病毒再激活风险，可导致严重的慢加急性肝损伤，所以不应停用抗病毒治疗。（IC）,何时停止治疗,推荐意见 【第8章】停药以下情况可以考虑停用核苷（酸）类似物治疗：无肝硬化临床证据者（或成人患者APRI评分2）且可以对病毒再激活情况进行长期随访者且出现HBeAg转阴及HBeAg血清学转换（初始HBeAg
16、阳性患者）后巩固治疗1年以上且同时存在ALT持续正常、HBV DNA持续不可测（有条件检测HBV DNA水平）若无法检测HBV DNA，有证据显示持续HBsAg消失且至少巩固治疗1年者可考虑停用核苷（酸）类似物治疗，无论治疗前HBeAg状态如何。（IIC）,停药后复发的再次治疗,推荐意见 【第8章】再次治疗停用核苷（酸）类似物治疗后可能会复发。若有多种迹象表明HBV再激活（HBsAg或HBeAg复阳，ALT水平升高、HBV DNA 再次可测【若可进行HBV DNA 检测】），则建议再次治疗。（IC）,监测治疗前、中、后疾病进展和治疗应答情况,推荐意见 【第9章】9.1 在治疗前、中、后监测慢性
17、乙型肝炎感染者的疾病进展和治疗应答情况推荐以下项目至少每年监测一次：ALT水平（和AST水平，为了计算APRI），HBsAg，HBeAg和HBV DNA水平（在可以进行HBV DNA检测的情况下）对于基线没有肝硬化的患者，可以应用非侵入性的检测方法（APRI评分或FibroScan）来评估是否存在肝硬化在治疗中，应该在每次随访时常规监测患者对治疗的依从性。（IB）更频繁的监测尚未达到抗病毒治疗标准者：以下人群需更频繁地监测疾病进展：ALT水平间断异常、HBV DNA在2000IU/mL-20000IU/mL之间波动（若可检测HBV DNA）和HIV合并感染者。（IIC）治疗过程中或中断治疗者：
18、以下人群应该更频繁的治疗过程监测（治疗第一年，至少每3个月监测一次）：更晚期的肝病患者（代偿期或失代偿期肝硬化患者）；第一年治疗期间，需要评估治疗应答情况和依从性；对依从性有疑虑者；HIV 合并感染者；中断治疗者。（IIC）,肾功能的监测,推荐意见【第9章】9.2 监测替诺福韦和恩替卡韦的毒性所有患者在抗病毒治疗以前应该测量基线肾功能并评估肾功能异常的风险。长期应用替诺福韦和恩替卡韦治疗的患者应每年监测肾功能，儿童还应监测其生长发育状况。（IID）,肾功能损伤人群用药推荐剂量,World Health Organization. Guidelines for the prevention, c
19、are and treatment of persons with chronic hepatitis B infectionJ. 2015.,肝细胞癌的监测,推荐意见【第9章】9.3 肝细胞癌的监测以下情况建议每6个月常规腹部超声和甲胎蛋白检查，以监测肝细胞癌：肝硬化者，无论年龄或其他风险因素如何（IC）有肝细胞癌家族史（IC）年龄超过40岁（根据当地肝细胞癌发生率，若发病率高，40岁的人群也要监测）、没有肝硬化临床证据（或APRI评分2），但HBV DNA2000IU/mL的人群（若可检测HBV DNA ）。（IIC）,不同感染者的肝细胞癌发生率,依据HCC家族史、基线HBV DNA水平及
20、HBeAg状态，预测的HCC累积发生率,预防-婴儿和新生儿乙肝疫苗接种,推荐意见 【第10章】10.1婴儿和新生儿乙型肝炎病毒疫苗接种关于婴儿和新生儿的现行建议所有的婴儿应该在出生后尽快注射首剂的乙肝疫苗，24小时以内注射最好，随后再接种第2剂、第3剂。WHO. Hepatitis B vaccines. Wkly Epidemiol Rec. 2009; 84: 405-20.,预防-应用抗病毒治疗预防HBV 母婴传播,推荐意见 【第10章】10.2 应用抗病毒治疗预防HBV 母婴传播HBV单独感染的孕妇：抗病毒治疗指征与其他成人相同，推荐使用替诺福韦。不建议为预防HBV母婴传播而进行常规抗
21、病毒治疗。关于感染HIV的孕妇和哺乳期妇女的现行建议HIV感染的孕妇和哺乳期妇女（包括早孕期的孕妇和育龄期妇女），推荐每日服用一次替诺福韦+拉米夫定（或恩曲他滨）+依法韦仑的固定剂量复方制剂，作为一线的抗逆转录病毒治疗。该建议适用于终生治疗者及为了预防母婴传播而开始抗病毒治疗然后停药的患者。（IB-C）使用抗逆转录病毒药物治疗和预防HIV感染的综合指南：公共卫生方法建议（ Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection: recommenda
22、tions for a public health approach. Geneva: World Health Organization; 2013. ）本指南即将在2015年更新。,WHO指南主要建议总结,http:/www.who.int/mediacentre/news/releases/2015/hepatitis-b-guideline/en/,使用简便、非创伤性检测法来评估肝脏疾病的分期，以协助确定哪些人需要得到治疗,1,将肝硬化患者的治疗列为重点肝脏疾病的进展阶段,2,使用替诺福韦或者恩替卡韦这两种安全且高效的药物，对慢性乙肝实施治疗,3,利用早期发现肝癌的简便检测法开展定期监
23、测，以评判所作治疗是否有效以及是否需要停止治疗,4,考虑到一些特定人群的专门需求，比如艾滋病毒合并感染者、儿童和青少年以及孕妇,5,WHO指南与现有指南对比,2010,2012,2012,2015,2009,抗病毒治疗指征,World Health Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infectionJ. 2015.Liaw YF, et al. Hepatol Int 2012;6(3):531-561.EASL. J Hepa
24、tol. 2012;57:167-185Lok ASF 5:13-24.,肝硬化患者抗病毒治疗指征,World Health Organization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infectionJ. 2015.Liaw YF, et al. Hepatol Int 2012;6(3):531-561.EASL. J Hepatol. 2012;57:167-185Lok ASF 5:13-24.,何时停止NAs治疗,World Health Or
25、ganization. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infectionJ. 2015.Liaw YF, et al. Hepatol Int 2012;6(3):531-561.EASL. J Hepatol. 2012;57:167-185Lok ASF 5:13-24.,总结,慢性乙型肝炎全球发病率及死亡率均较高，严重威胁人民健康WHO推出有史以来的第一部乙型肝炎防治指南，为中低收入国家以及部分高收入国家的慢性乙型肝炎患者提供预防、护理以及治疗方面的指导依据WHO乙肝指南，应规范地按照指南进行临床诊治，同时需加强对患者长期、系统的随访,博路定（恩替卡韦片）中国说明书. 核准日期：2006年11月14日；修订日期：2013年09月07日,博路定在中国的适应症：本品适用于病毒复制活跃，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗,谢 谢！,
