1、病毒性肝炎现状及治疗进展,海南省人民医院感染科 林锋,肝病流行病学情况,与世界范围及欧美国家的肝病流行病学情况对比显示： 中国 HBV 、 HCV 感染非常多， ALD 和 NAFLD 的患者数或占全世界总数的 1/3 以上,Fu-Sheng Wang, Jian-Gao Fan, et al.Hepatology,2014,60:2099-2108,我国肝病患者分布情况,Fu-Sheng Wang, Jian-Gao Fan, et al.Hepatology,2014,60:2099-2108,NAFLD及ALD正逐渐成为我国慢性肝病的首要病因中国仍有9300万HBV携带者，其中至少300
2、0万患者为慢性 HBV 感染单发或伴肝硬化和 (或) HCC,慢乙肝自然史,Yim HJ1, Lok AS. Hepatology. 2006 Feb;43(2 Suppl 1):S173-81. Jia Horong Kao. Hepatol Int,2007:415-430.,慢性HBV感染,慢性乙肝,非活动性携带者,2-6% HBeAg阳性乙肝8-10% HBeAg阴性乙肝,代偿期肝硬化,失代偿期肝硬化,肝癌,死亡,慢乙肝治疗目标,从关注抑制病毒到临床结局的改善,短期RCT研究 长期大规模队列研究,Su TH, Kao JH. Expert Rev Gastroenterol Hepat
3、ol. 2015;9:141-154.,“为帮助临床医生正确认识NAs治疗的长期性，合理选择抗病毒药物、系统监测其疗效和不良事件并长期随访其临床转归，提高我国CHB的诊治水平和整体卫生经济效益。 国内部分肝脏病学和感染病学专家根据国内外最新研究证据，经过认真讨论和反复修改，最终形成本文。“,临床肝胆病杂志. 2014, 30(11) 1099-1105,强效NA长期治疗有效维持病毒学应答率,随访时间（年）,1. Chang TT, et al. Hepatology 2010;51:1-92. Gurel S, et al. APASL 2015, abstract 1880, oral.,T
4、DF全球3期临床试验长期队列随访2,HBeAg阴性患者,ETV全球3期试验长期队列随访1,HBeAg阳性患者,真实世界研究验证ETV的长期疗效,1. Lampertico P, et al. AASLD 2012, abstract 366; 2. Zoutendijk R, et al. Gut 2013; 62:760-765; 3. Seto WK, et al. J Hepatol 2013; 54(S1): abstract 772; 4. Yokosuka O, et al. J Hepatol 2010; 52:791-799; 5. Hou J, et al. APASL 20
5、14, abstract 245.,IQR，四分位数范围,CHB长期抗病毒治疗逆转纤维化/肝硬化数据,多个研究证实核苷酸类药物治疗可逆转肝纤维化/硬化，为核苷酸类药物可以改善慢乙肝患者的临床结局提供了清晰的证据,Lok AS. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013 Apr;10(4):199-200.,ETV长期治疗CHB获得组织学改善（中位时间：5.6年，n=57）,Knodell坏死性炎症评分,患者例数,基线,48周,长期,患者例数,Ishak纤维化评分,基线,48周,长期,Chang TT, et al. Hepatology. 2010 Sep;52(
6、3):886-93.,TDF治疗5年的组织学结果第5年，348/641(54%) 名患者进行组织学检查,患者比例（%）,Knodell评分,坏死性炎症评分,Ishak评分,纤维化评分,患者比例（%）,Marcellin P, et al. Lancet. 2013 Feb 9;381(9865):468-75.,ETV与TDF均可逆转或缓解肝硬化失代偿,Liaw YF,et al. Hepatology. 2011 Jan;53(1):62-72.,患者比例（%）,MELD评分由基线下降的中位值,48周时的疗效指标,一项双盲研究入组112例CHB失代偿患者，随机分为TDF组（45例）、TDF和
7、FTC联合治疗组（45例）及ETV组（22例），治疗48周,ETV可改善患者的肝硬化失代偿且抗病毒疗效优于ADV,Liaw YF, et al. Hepatology. 2011 Jul;54(1):91-100.,191例失代偿肝硬化患者应用ETV 1mg/d或ADV 10mg/治疗，疗程48周。,患者比例（%）,48周时各项指标变化,HBV DNA300拷贝/mL,ALT复常,P0.0001,CTP评分下降2,CTP评分改善,P=0.0425,MELD评分由基线变化均值,抗病毒治疗有助于改善肝硬化失代偿越早起始治疗效果越明显,CTP评分由基线的变化值,MELD评分由基线的变化值,*P0.0
8、5,早期治疗定义为肝硬化失代偿3个月内即开始抗病毒治疗，延迟治疗定义为失代偿3个月后才开始抗病毒治疗。,早期治疗,延迟治疗,治疗组,多中心、前瞻性队列研究，入组HBV新发肝硬化失代偿患者707例，284例未接受抗病毒治疗，423例接受治疗（58例既往已开始治疗，253例早期治疗，112例延迟治疗）。,未治疗组,Jang JW, et al. Hepatology. 2015 Jun;61(6):1809-20.,肝癌是全球第六位最常见恶性肿瘤第三位最常见肿瘤相关性死亡原因,Estimated cancer Incidence, Mortality, Prevalence and Disabil
9、ity-adjusted life years (DALYs) Worldwide in 2008Available from http:/globocan.iarc.fr/GLOBOCAN2008,肝病三部曲,肝细胞癌,肝炎(主要为病毒性),肝硬化,15%20%在5年内发展至,肝硬化患者的HCC年发病率约为3%-6%,Med Clin N Am 89 (2005) 371389N Engl J Med. 1997 Dec 11;337(24):1733-45,HCC may develop at an annual incidence of 3-6% in cirrhosis,全球新证据，新
10、进展：长期抗病毒治疗降低HCC的发生,VIRGIL 研究(n=372)6包含98例肝硬化患者中位随访时间20个月,台湾全境队列研究221595例接受NA治疗患者，随访3.46年21595例采用保肝药物治疗患者，随访5.24年,韩国研究5LAM治疗组872例患者，中位随访4.3年699例历史对照组，中位随访4年,1. Tung-Hung Su TH, et al.Hepatology,2013,58(4):301A. 2. Wu CY, et al. Gastroenterology. 2014 Jul;147(1):143-151.e5. 3.Wong GL, et al. Hepatolog
11、y. 2013 Nov;58(5):1537-47. 4. Hosaka T, et al. Hepatology. 2013 Jul;58(1):98-107. 5. Eun JR, et al. J Hepatol. 2010 Jul;53(1):118-25. 6. Zoutendijk R, et al. Gut. 2013 May;62(5):760-5. 7. Papatheodoridis GV, et al. Gut. 2011 Aug;60(8):1109-16. 8. Kim WR, et al J Hepatol; 2013,58（Suppl 1）S19.,台湾C-TEA
12、M研究(n=1287)1666例接受ETV单药治疗患者，621例未治疗患者随访2.7年,日本Hosaka研究(n=1615)4含472名ETV治疗患者随访时间: 3.2年(治疗组) 9.5年(对照组),希腊研究(n=818)7160例代偿期肝硬化，56例肝硬化失代偿中位随访时间4.7年,TDF注册研究8随访336周,台湾大规模队列研究显示抗病毒治疗显著降低CHB患者的HCC风险,台湾全境队列研究,7.32%,22.7%,对照组,NA治疗,调整log-rank p0.001,累计发生率（%）,随访（年）,风险人数,一项对中国台湾健康保险研究数据库（NHIRD）中1997年1月至2010年12月间
13、CHB患者数据的回顾性分析21595例接受核苷抗病毒治疗（LAM、ETV和LDT）的CHB患者与21595例采用保肝药物治疗对照组CHB患者,Wu CY, et al. Gastroenterology. 2014 Jul;147(1):143-151.e5.,ETV长期治疗显著降低肝硬化患者疾病进展（HCC）风险59%,台湾C-TEAM研究,台湾多中心研究，666例接受ETV单药治疗患者，621例未接受治疗患者为对照组，ETV组平均随访2.7年，对照组平均随访9.1年随访的2.7年中，ETV组2.4%发生HCC，对照组为5.2%（P=0.009）ETV单药治疗2.7年降低肝硬化患者HCC风险
14、59%,Tung-Hung Su TH, et al.Hepatology,2013,58(4):301A.,ETV组HCC发生风险降低59%,P=0.009,年龄（岁）,ETV长期治疗降低肝硬化患者疾病进展（HCC）风险的效果显著优于LAM组（未挽救）,日本Hosaka研究,日本研究，纳入472例ETV治疗及1143例未治疗的CHB患者，平均随访5.4年，对比患者发生HCC的情况ETV组治疗显著降低HCC风险 （P 0.001） ，LAM组同样优于对照组 （P =0.019），但ETV组和LAM组有显著性差异 （P =0.043）,不同治疗组的肝硬化患者HCC发生率比较,治疗期(年),Hos
15、aka T, et al. Hepatology. 2013 Jul;58(1):98-107.,ETV长期治疗显著降低疾病进展（HCC）风险,日本Hosaka研究,对照组 (n=316),ETV (n=316),治疗期(年),HCC累积发生率 (%),0,1,3,5,7,0,10,20,30,40,50,4.0%,7.2%,10.0%,13.7%,3.7%,2.5%,1.2%,0.7%,316,316,316,277,246,223,200,187,170,2,2,44,101,185,264,316,有风险的人数,ETV,对照,对数秩检验：P 0.001,日本研究，纳入472例ETV治疗及
16、1143例未治疗的CHB患者，平均随访5.4年，对比患者发生HCC的情况5年时ETV组累积HCC发生率为3.7%，显著低于对照组的13.7%（P0.001）,Hosaka T, et al. Hepatology. 2013 Jul;58(1):98-107.,长期抗病毒治疗可降低肝硬化患者HCC发生风险,肝硬化患者经抗病毒治疗仍存在HCC发生风险，但HCC发生风险较未治疗组/安慰剂组低,Rapti IN, Hadziyannis SJ. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2011 Jun;5(3):323-39.,ETV可显著降低肝硬化患者肝脏相关事件累积发
17、生率及HCC发生率,香港研究,香港研究，共纳入1446例接受ETV治疗慢乙肝患者（ETV组），平均随访36个月，其中肝硬化患者482例；424例未接受治疗患者（对照组），平均随访114个月，其中肝硬化患者69例,Wong GL, et al. Hepatology. 2013 Nov;58(5):1537-47.,ETV治疗获得病毒学应答患者临床事件发生率明显降低,欧洲VIRGIL研究,数据来自欧洲多中心队列研究，共纳入372例ETV治疗的慢乙肝患者，其中包含98例慢乙肝肝硬化患者（代偿期n=89，失代偿期n=9），中位随访时间20个月。（临床事件：HCC，失代偿或死亡）,所有患者,肝硬化患者
18、,0 48 96 144,ETV治疗获得病毒学应答的患者临床事件的发生率明显低于没有获得病毒学应答的患者 (P=0.04),Zoutendijk R, et al. Gut. 2013 May;62(5):760-5.,ETV治疗获得病毒学应答可有效降低疾病进展风险,治疗时间（月）,肝硬化患者,临床事件包括：肝硬化失代偿、肝癌、死亡或肝移植,487例CHB患者，323例NA初治、164例NA经治，ETV单药治疗至少12个月，VR（病毒学应答）为HBV DNA300 cps/mL,累积临床事件发生率,累积临床事件发生率,非肝硬化患者,治疗时间（月）,Yang SC, et al. J Antim
19、icrob Chemother. 2013 Sep;68(9):2154-63.,抗病毒治疗使乙肝相关性HCC复发风险降低14%,Breitenstein S, et al. Br J Surg.2009;96(9):975-81.,Meta分析，7项RCT，n=620，HCC术后，合并病毒性肝炎,1,2,0.5,0.25,抗病毒治疗可显著延缓或阻止肝病进展,一项随机双盲对照研究，LAM长期治疗（中位时间32.4个月）436例肝硬化患者，与未治疗的215例对照组比较1：肝病进展分别为7.8% 和17.7%（P=0.001）,多中心、前瞻性队列研究，HBV新发肝硬化失代偿患者，284例未接受抗病
20、毒治疗，423例接受治疗：60个月累积存活率，应答组73.0%，无应答组42.7%，未治疗组46.0% 2,肝病进展患者比例（%）,月,P=0.001,时间（月）,1. Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004 Oct 7;351(15):1521-31.2. Jang JW, et al. Hepatology. 2015 Jun;61(6):1809-20.,安慰剂,LAM,应答组,无应答组,未治疗组,P0.0003,未移植累积生存率（%）,抗病毒治疗对肝硬化并发症的影响,静脉曲张出血,Logrank检验 P=0.057,未治疗,恩替卡韦,患者人数,自发性细菌性
21、腹膜炎,肝性脑病,Logrank检验 P6 log10 拷贝/mL，ALT正常的妊娠女性700例。孕28周开始接受NA治疗直至产后4周或不治疗(对照组363例)，分娩了316/370例婴儿。所有婴儿均接受联合免疫（25例失访），随防至52周*实际处理分析的结果。实际处理分析(on-treatment analysis)，包括方案偏倚的研究对象，但排除治疗前退出、失访或提前终止研究的研究对象,总 结,肝硬化及HCC是慢乙肝最常见的临床结局高耐药基因屏障药物长期治疗能够获得持续病毒抑制NA长期治疗可以逆转纤维化和肝硬化抗病毒治疗可逆转或缓解失代偿，越早治疗效果越好大多数研究认为长期抗病毒治疗能够降低CHB患者长期HCC风险，在肝硬化患者中获益更大长期抗病毒治疗可显著延缓或阻止肝病进展，但应注意避免发生耐药，耐药后应及时换药或加药,
