1、乙肝病毒相关性肾炎诊治进展,运城市急救中心肾内科,内容提要,概述HBV-GN 发病机制HBV-GN 临床表现HBV-GN 病理表现HBV-GN 病理与临床HBV-GN 诊断标准HBV-GN 治疗,Hepatitis B Virus-AssociatedGlomerulonephritis(HBV-GN),1971年 Combes et al首先报道一例膜性肾病肾小球有乙肝抗原复合物沉积1979年Takekoski et al 再次报道两例膜性肾病肾小球内检测出HBVeAg,Combes B, et al. Glomerulonephritis with deposition of Austra
2、lia antigen-antibody complexes in glomerular basementmembrane. Lancet 1971;ii:234237.Takekoski et al . Free small and IgG-associated large hepatitis B e antigen in the serum and glomerular capillary walls of two patients with membranous glomerulone-phritis. N Engl J Med 1979;300:814819.,乙肝病毒的特点,Nord
3、er H, et al. Complete genomes, phylogenetic relatedness and structural proteins of six strains of the hepatitis. Virology 1994;198:489603.,1963年，Baruch Blumberg和Harvey Alter首次在澳大利亚土著人血液中发现抗原性物质Aa（澳大利亚抗原）1970年, Dane首先用电子显微镜观察到Aa血液阳性病人血液中的病毒颗粒,HBV形态结构,大球形颗粒（Dane颗粒）,小球形颗粒,管形颗粒,全世界乙肝病毒感染的流行概况,HBV损伤的脏器,乙
4、型病毒性肝炎,乙肝相关性肾炎,HBV-GN的概念,乙型肝炎病毒相关性肾炎hepatitis B virus associated-glomerulonephritis,HBV-GN 是指由乙型肝炎病毒（HBV）直接或间接诱发的肾小球肾炎，经血清免疫学及肾活检免疫荧光所证实，并除外与肝肾两种疾病无关、病因明确的其他继发性肾小球肾炎（如狼疮性肾炎）的一种疾病。,HBV-GN发病机制-1,HBV-GN发病机制仍不明确以往观点认为其发病主要原因是乙肝病毒各种抗原与体内抗体形成的抗原抗体复合物沉积于肾小球造成损伤近些年研究发现，在乙肝相关性肾炎的患者肾组织中存在 HBVDNA及完整HBv颗粒，提示可能存
5、在HBV病毒介导的致病作用,HBV-GN发病机制-2,可能存在的机制HBV直接感染肾脏细胞HBV抗原与抗体复合物沉积,3. HBV感染引起的自身免疫及 机体免疫功能异常4.HBV介导的细胞因子和化学 因子对肾组织的间接损伤,HBV-GN发病机制-3,Rajendra Bhimma. Hepatitis B Virus-AssociatedNephropathy. Am J Nephrol 2004;24:198211,HBV-GN 临床表现,以伴有血尿的大量蛋白尿或肾病综合征为主要表现,HBV-GN 临床表现,成人HBV-GN的临床特点男性多见，19一45年龄段为多，首诊以肾脏损害的患者占46
6、%临床表现多为肾病综合征，几乎所有病例均有蛋白尿大多数患者肝功能正常，且肝功能损害与肾脏损害不成正比成人HBv-GN多持续进展，预后不良,HBV-GN 临床表现,儿童HBV-GN的临床特点通常是无症状HBV携带者,隐匿起病,常为尿检和血清学检查时发现。以肾病综合征(NS)为主,亦见肾炎综合征，蛋白尿伴血尿、孤立性蛋白尿或血尿者,蛋白尿较血尿居多;水肿和高血压较轻一定的自发缓解倾向预后相对较好,儿童HBV-GN与成人HBV-GN,Rajendra Bhimma. Hepatitis B Virus-AssociatedNephropathy. Am J Nephrol 2004;24:19821
7、1,HBV-GN 病理表现,Rajendra Bhimma. Hepatitis B Virus-AssociatedNephropathy. Am J Nephrol 2004;24:198211,HBV-GN 光镜,膜型，GBM增厚，假双轨形成，系膜增生,HBV-GN 光镜,膜增生型,HBV-GN 光镜,膜增生型，嗜复红蛋白沉积于内皮细胞下和系膜区，白金耳状结构形成,HBV-GN 病理表现,免疫病理IgG，IgA，IgM，C3，C4，C1q，Fibrin等可呈多部位沉积，常呈“满堂亮”现象。并可见乙型肝炎病毒的表面、核心以及e抗原的一种或数种存在于肾内,HBV-GN 免疫荧光,膜型，IgG
8、团块和颗粒状沉积于系膜区和毛细血管壁,HBV-GN 免疫组化,膜型，乙型肝炎病毒表面抗原沉积于GBM,HBV-GN 免疫组化,膜型，乙型肝炎病毒核心抗原沉积于系膜区和GBM,HBV-GN 病理表现,电镜系膜区、GBM上皮下、内皮下、基膜内均可见电子致密物，并易见病毒样结构,HBV-GN 电镜,膜型，巨块状电子致密物沉积于上皮细胞下,HBV-GN 电镜,膜型，巨块状电子致密沉积于内皮细胞下,HBV-GN 电镜,膜型，巨块状电子致密物沉积于内皮细胞下，基膜内和系膜区,HBV-GN 电镜,内皮细胞下电子致密物内的病毒样颗粒,HBV-GN 病理与临床,HBV-GN与同病理类型的原发性肾小球肾炎临床表现
9、相似。HBV-GN病理类型最多见是膜性肾病，临床表现与病理间存在一定关联膜性肾病患者多表现为肾病综合征继发性IgA肾病常表现为慢性肾炎综合征膜增殖性肾炎出现肾功能不全的比例最高,HBV-GN 诊断标准,目前，国际上仍无统一的诊断标准我国主要依据1989年北京召开的乙型肝炎肾炎座谈会拟定的诊断标准血清HBV抗原阳性患肾小球肾炎，并可除外狼疮性肾炎等继发肾小球疾病肾切片中找到HBV抗原其中，第3条最为基本，缺此不可诊断,HBV-GN 治疗观-1,有人认为该病为自限性疾病，无需特殊治疗，特别是儿童乙肝相关性肾炎乙肝病毒相关膜性肾病，50可白发缓解，常在血清HBeAg向抗HBe转化时，尿和肝功能异常亦
10、相继改善,无需治疗！,HBV-GN 治疗,一些患者临床上出现肾病综合征的相关症状及并发症，部分患者可进展到肾功能不全清除了血液中的病毒以后可以改善肝脏和肾脏疾病,积极治疗！,HBV-GN 治疗目标,降低尿蛋白防治肾炎及肾病综合征相关并发症保护肾功能及延缓疾病进展,HBV-GN 治疗原则,大量研究表明，随着HBV复制活动减弱以及HBeAg的清除，HBV-GN患者的蛋白尿缓解，肾功能得到改善因而，抗病毒疗法已逐渐成为治疗HBV-GN的首选方法,HBV-GN 抗病毒治疗监测指标,HBV病毒复制指标HBeAgHBcAg-IgMHBV-DNAHBV PreS2 Ag,George V Papatheod
11、oridis, et al. Current treatment indications and strategies in chronic hepatitis B virus infection. World J Gastroenterol 2008 December 7; 14(45): 6902-6910,HBV-GN 抗病毒治疗药物,HBV-GN 治疗的寻证医学,Zhou Yi, Yuan Wei Jie, Zhu Nan. The efficacy of anti-viral therapy on hepatitis B virus-associatedglomerulonephri
12、tis: A systematic review and meta-analysis. Annals of Hepatology, April-June, Vol. 10 No.2, 2011: 165-173,-干扰素治疗,机理：抗病毒、抗增殖和免疫调节用法用量：3-5MIU/m2, 每周2-3次疗程：6-12月副作用流感样症状消化道症状骨髓抑制脱发,-干扰素治疗的主要支持文献,Lin CY. Treatment of hepatitis B virus-associated membranous nephropathy with recombinant alpha-interferon.
13、Kidney International 1995; 47: 225-30.,拉米夫定治疗,机理：抑制HBV-DNA聚合酶、掺入HBV-DNA，阻断DNA合成用法用量：成人：0.1 1次/日，儿童：3mg/Kg/d 口服疗程：无限副作用：HBV变异乏力、疲倦、上腹不适恶心、呕吐病毒性上呼吸道感染,拉米夫定治疗的主要支持文献,Tang S, Lai FM, Lui YH, et al. Lamivudine in hepatitis B-associated membranous nephropathy. Kidney International. 2005; 68: 1750-8.,阿德福韦酯
14、治疗,一种单磷酸腺嘌呤类似物适应证同拉米夫定，可作为抗HBV的一线用药；可用于对其他核苷类药物诱生的耐药变异病毒；耐药和病毒变异率较低不良反应主要为轻至中度的胃肠道症状，大剂量使用时具有肾毒性，主要表现为血清肌酐上升和血磷下降，但在一定程度内是可逆的,恩替卡韦治疗,一种口服的抗病毒药物，为环氧羟碳脱氧鸟苷适应证同拉米夫定，但疗效优于拉米夫定，强效抑制HBV-DNA复制，组织学改善和ALT复常优于拉米夫定。很少发生耐药，对于拉米夫定诱导的耐药变异株有效，但要加倍使用，尤其适用于e抗原阳性的乙肝患者。不良反应少，最常见为头痛、乏力、恶心，也有停药后反跳,替比夫定治疗,为最新研发的抗HBV药物，目前
15、国内刚上市，其抑制HBV复制的活力较拉米夫定强，但两者有交叉耐药期临床验证显示，治疗52周后其不良反应有流感、头痛、咽喉痛、泌尿系感染、腹泻、上腹痛、食欲不振、恶心等,干扰素与核苷(酸)类似物优缺点的比较,核苷（酸）类似物抑制病毒作用强而快；不良反应少而轻微，可口服给药，适应证较广，可用于肝功能失代偿患者。疗程相对不固定,须长期维持治疗;疗效不够持久，停药后易复发，病情恶化；HBeAg血清学转换率低；长期应用可产生抗病毒耐药，使病毒突破及病情恶化；, 干扰素有免疫调节和抗病毒作用;HBeAg血清学转换率较高;疗效持久;无耐药变异;有固定疗程。抑制病毒作用较弱、较慢；不良反应较明显；需要注射给药
16、；适应证较窄，不适用于肝功能失代偿患者。,免疫抑制剂 -霉酚酸酯,是一种新型的免疫抑制剂，在体内快速水解为麦考酚酸， 通过非竞争性、可逆性强有力的抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，抑制DNA的合成。抑制特异性抗体的产生，减少或抑制细胞因子产生有报道，MMF联合小剂量激素能降低蛋白尿，升高血清白蛋白，毒副作用也较少，但缺乏较大规模的临床验证资料,汤力, 陈香美, 赵威, 崔岩. 霉酚酸酯治疗乙肝病毒相关性肾炎的临床研究. 北京医学. 2005, 27(3),糖皮质激素,许多原发性肾小球疾病的治疗中，糖皮质激素起着重要作用，但在HBV-GN的治疗中，糖皮质激素的作用尚无定论
17、,G Filler, et al. Another case of HBV associated membranous glomerulonephriti sresolving on lamivudine. Arch Dis Child 2003;88:460461,糖皮质激素的争议,是否使用激素,支 持,反 对,激素应用所致病毒复制的增强多是一过性。而且有研究表明，在撤除激素时，机体的免疫力会有反弹引起的血清HBV-DNA浓度下降，在有些患者中，这有利于乙肝病毒的清除。此外，糖皮质激素可能促进HBV-GN的缓解，,在减少尿蛋白上虽有时可获得短期效果，但多数无效，同时可延迟中和抗体的产生，促进HBV-DNA的复制而加重病情，故此药必须慎用，病毒复制指标阴性时才可应用,HBV-GN 预防,全面的乙型肝炎疫苗接种是根本的预防方法！,谢谢！,
