1、1,ARB临床应用的进展,新疆医科大学心脏中心 何秉贤,2,ARB近年来循证医学的研究,一、降压：有LIFE、CARLOS、MAPAVEL、VALUE、JIAKEI HEART、ONTARGETTRANSCEND研究等均得出阳性结果，有良好的降压作用，尤其加用小剂量双克降压效果更佳。二、治疗急性心肌梗死：有OPTIMAL、VALIANT研究，能改善预后，与ACEI相比，疗效并不差。三、对糖尿病的治疗：有RENAAL、IRMA-、IDNT、DETAIL、CALM等均显示对肾脏有保护作用，减少蛋白尿。四、治疗心衰：有ELITE-、Val-HeFT等研究，可减少猝死，改善心功。五、对外周血管病的治疗
2、：有LAARS研究，显示氯沙坦对周围动脉有保护作用，减轻颈动脉中层内膜的厚度。六、治疗房颤：有LIFE等研究，可减少房颤的发生，有利维持窦性。七、其它：用于冠脉支架后，糖尿病眼底病，高尿酸血症等，均有良好作用,3,肾素-血管紧张素系统的流程和作用,4,一、降血压高血压脑卒中最重要的危险因素,5,按SBP分层，多因素调整冠心病，缺血型和出血型脑卒中发病的相对危险 (RR),%,SBP mmHg,MUCA前瞻性 研究,6,RAS抑制剂ARB , ACEI, BB 减容剂利尿剂, CCB RAS抑制剂对65%高血压患者有效,Laragh JH, et al. Am J Hypertens 2003
3、May; 16(5):407-15,两大类降压药物,7,如何降压至关重要,LIFE研究:基于氯沙坦的治疗对于中风的一级预防强效降血压有效并且与其它降压药的疗效相仿明显的血压下降= -30/16 mmHg降低中风危险性优于阿替洛尔在一级预防中，唯一一个与活性对照药相比降低中风危险性的药物耐受性由于阿替洛尔因不良事件退出研究的患者较少,8,如何使血压控制达标,常需2种或以上不同降压机制药物联合联合治疗时，噻嗪类利尿剂能明显改善血压达标率不同降压药和联合治疗方案对长期血压控制存在差异固定剂量联合制剂提高长期治疗依从性和持续性，利于血压达标,9,为达到目标血压，绝大部分患者需要服用二种或以上的降压药物
4、“20/10 法则”:若血压比目标水平 20/10 mmHg 以上， (即 160 / 100 mmHg)，初始治疗即应启用两种药物的联合治疗，其中一类药物为噻嗪类利尿剂,The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7),更加关注收缩压,最新的高血压指南JNC 7(2003)高血压治疗的趋势,10,联合用药的意义,单药治疗只能控制30-40%病人血压达标， 联合治疗可达到80%以
5、上单药治疗只干预一种升压机理，联合治疗干预多种机理减少或抵销不良反应不同峰效应时间的药物联合有可能延长降压作用时间,11,利尿剂 （DHCT）,ARB(氯沙坦),控制容量,抑制血管收缩(外周阻力),强效控制血压,海捷亚,独特固定复方制剂,12,海捷亚配方合理,理论上：容量降压和阻断RAAS降压减少低血钾副作用减少尿酸副作用临床上：降压效果快而强，尤以降SBP好保护靶器官，预防HF与中风耐受性与顺从性好用药简化经济上：加用利尿剂是疗效与经济最佳组合，降压好而费用少,13,中国高血压指南（2005年）,固定复方制剂，采用固定配比复方，其优点是方便，利于提高顺从性。近来多类新型降压药问世，新复方制剂
6、涌现（海捷亚）。既有不同作用机制药物对降压协同作用，也使不良反应最小化。,14,15,16,氯沙坦,DHCT,尿酸: 防止血钾,尿酸: 血钾: ,海捷亚,氯沙坦平衡低剂量利尿剂对代谢影响,17,观察12,550例患者6年显示：小剂量噻嗪类利尿剂治疗高血压并不增加新发糖尿病,T.W Gress et al N Eng J Med 2000;342:905-12,18,Adapted from MacKay JH et al Arch Intern Med 156:278-285, 1996， B;as G E et al American.JH 2003 vol 16 No.5 116A,12周
7、时，坐位DBP的平均改变值(mmHg),n=114,海捷亚 -高效平稳的血压控制，24小时降压平滑指数高达1.2,80例高血压患者，2周安慰剂洗脱，4周治疗，ABPM监测,1.2,0,1,海捷亚,联合用药-更强效降压作用,T/P=85%,平滑指数1.2,19,噻嗪类利尿剂作用机理,缩容机制：在襻升支和远曲小管抑制钠氯离子和水重吸收外周阻力下降机制：钠排泄,造成钠负平衡，VSMC内钠 离子，VSM松弛促使膜钾通道开放AT1受体下调 与ACEI ， ARB 联用更好 抗 氧化作用,20,固定复方制剂的优势,能以一种药应对各种病理生理异常通过不同降压药物间合理配用 有效提高降压效果和速度 减少药物的
8、不良反应提高患者服药的顺应性优化药物治疗的花费,Joel M et al AMJ 2001,14,286-292,1+12,21,海捷亚 (氯沙坦50 mg/氢氯噻嗪12.5 mg) 起效(Critchley et al Curr Ther Res Clin Exp 57:392 1996),相对于基线的改变 ( mmHg),-25,-20,-15,-10,-5,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,周数,舒张压,收缩压,22,联合用药-更强效降压作用,使用海捷亚第一周即可降低SBP16mmHg,Adapted from Julian Critchley A.J.H.
9、et al., Current Therapeutic Research 57:392-407, 1996,23,MacKay et al. Arch Int Med 1996; 156:278,基线 3周 6周 9周 12周,AIIA和利尿剂的联合,更强效降压作用,24,MacKay et al. Arch Int Med 1996; 156:278,Arch Intern Med 1996;156:278,基线 3周 6周 9周 12周,舒张压降低 (mmHg),0,-5,-10,-15,-20,安慰剂氢氯噻嗪12.5mg氯沙坦50mg海捷亚,AIIA和利尿剂的联合,更强效降压作用,25,
10、氯沙坦 + HCTZ (N=426),氨氯地平 + HCTZ (N=419),*,*,*,*,*,*,基线,治疗周,Volpe et al Vol. 25, No. 5, 2003, Page(s) 1469-1489,*P0.001 vs. 基线,坐位收缩压 (mmHg),联合用药强效降压：氯沙坦HCTZ与氨氯地平对比,26,Matthew MR, et al. Clin Ther 1996; 18(3) : 411-428,收缩压自基线的变化 (mmHg),治疗周,联合用药强效降压：氯沙坦HCTZ与硝苯地平控释片对比,27,28,糖尿病: 严格的血糖与严格的血压控制和UKPDS 结果的关系
11、,中风,任何糖尿病终点,糖尿病死亡,微血管合并症,-50,-40,-30,-20,-10,0,% 相对危险度的下降,严格的血糖控制 (Goal 6.0 mmol/l or 108 mg/dL),严格的血压控制 (Average 144/82 mmHg),32%,37%,10%,32%,12%,24%,5%,44%,Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-661.Reprinted by permission, Harcourt Inc.,*,*,*,*,*P 0.05 与严格的血糖控制相比,www.hypertensiononline
12、.org,29,大血管病变,小血管病变,心脏病变,氯沙坦降低脑卒中可能机制,降低ECGLVH (LIFE)降低ECHOLVMI (LIFE)降低新发AF (LIFE),降低颈动脉厚度 (LIFE),降低阻力动脉肥厚改善内皮功能,Adapted from Dahlf B et al Lancet 2002;359:9951003; Devereux RB et al Circulation. 2004;110(11):14561414; Wachtell K et al Circulation 2005 (in press); Schiffrin EL et al Circulation 200
13、0;101:16531659; Krmer C et al Circ Res 2002;90:770776; Hieggen A et alKidney Int 2004;65:19.,其他因素血小板聚集,抑制剂TXA2引起的血小板聚集降低血清尿酸的升高 (LIFE),30,LIFE: 降压效果相似,Adapted from Dahlf B et al Lancet 2002;359:9951003.,收缩压,舒张压,平均动脉压,mmHg,180,160,140,120,100,40,80,60,时间 (月),42,36,24,30,12,18,6,0,48,54,阿替洛尔 (n=4588)氯
14、沙坦 (n=4805),31,LIFE: 氯沙坦降低致死性/非致死性脑卒中优于阿替洛尔,Adapted from Dahlf B et al Lancet 2002;359:9951003.,32,脑卒中危险因素干预建议（1）,因素目标建议高血压SBP140mmHg改善生活方式，选择合适DBP220mg/dl 教育改善饮食结构 TG150mg/dl 药物 必要时调脂药治疗 HDL35mg/dl缺乏体力活动 适度活动每天30分钟体力活动营养摄入不合理 健康食谱 多吃菜果、豆、奶、鱼、限盐饮酒 适量少饮或不饮药物滥用 禁止全面评估,34,二、治房颤,房颤是21世纪心血管临床的重要难题,35,氯沙坦
15、靶器官保护作用和降压的机制,机制1: “降压” 降低血压机制2: 阻断肾素血管紧张素II 1型受体的病理作用“超越 降压”机制3: 氯沙坦及其代谢产物另外的非肾素-血管紧张素II 1 型受体阻滞 作用 “分子特异性的作用”,36,LIFE: 相同的降压情况下，与阿替洛尔相比，氯沙坦阻止颈动脉粥样硬化的进展,在LIFE 研究的一项超声亚组中，分别在基线，1年，2年和3年后评价动脉粥样硬化的程度动脉粥样硬化指数 (相对): 氯沙坦相比阿替洛尔 (n= 95) 1.01 vs. 1.43* 第1年时1.04 vs. 1.63* 第2年时1.19 vs. 2.06* 第3年时,(Hoieggen et
16、 al, Abstract ASH 2004),尽管血压下降的程度相等，只有接受氯沙坦治疗的患者出现颈动脉粥样硬化的减少.,37,大血管病理,关于氯沙坦影响中风的可能机制,减低颈动脉 IMT (LIFE & 其它研究)逆转血管重塑 (LIFE),Adapted from Dahlf B et al Lancet 2002;359:9951003; Devereux RB et al Circulation 2004;110(11):14561462; Wachtell K et al Circulation 2005 (in press); Schiffrin EL et al Circula
17、tion 2000;101:16531659; Krmer C et al Circ Res 2002;90:770776; Hieggen A et alKidney Int 2004;65:19.,小血管病理,减少阻力动脉的肥厚改善内皮功能,38,LIFE: 氯沙坦逆转血管重塑,% 内中膜横断面积的变化,与基线相比，第三年内中膜厚度的改变,7.9 %,1.7 %,p0.05,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,阿替洛尔 (n=22),氯沙坦(n=23),氯沙坦治疗可能逆转高血压血管重塑,39,心血管病理,心血管病理和缺血性中风,HTN - LVH 或者心房增大,AF,左房血流淤滞，血栓
18、形成,血栓形成或栓塞事件,缺血性中风,Adapted from Vaziri SM et al Circulation 1994:89:724730; Hart RG et al Ann Intern Med 2003;138:831838; Fyrenius A et al Heart 2001;86(4):448455; Shinokawa N Chest 2001;120(3):840846.,40,Ang 对心房的直接和间接作用,41,LIFE: 氯沙坦或阿替洛尔减少心电图左室肥厚,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,Cornell 乘积,Sokolow-Lyon,自基线
19、的改变 (%),p0.0001,p0.0001,氯沙坦阿替洛尔,Adapted from Dahlf B et al Lancet 2002;359:9951003.,42,氯沙坦比阿替洛尔明显减少新发房颤的危险 33%,HR = hazard ratio; CI = confidence interval; LIFE = Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertensionAdapted from Wachtell et al J Am Coll Cardiol 2005;45:712719.,In the LIFE sub
20、group analysis of hypertensive patients with LVH,43,在LIFE 研究的亚组中:伴有LVH的高血压病人合并新发房颤,无论何种治疗,心血管事件发生危险增加;心血管死亡率增加两倍; 致死性或非致死性卒中增加3倍; 心衰住院率增加5倍.在新发房颤病人,氯沙坦和氨酰心安血压下降相似氯沙坦较氨酰心安减少33%的新发房颤发生率,Adapted from Wachtell K et al J Am Coll Cardiol 2005;45:712719.,44,HTN伴LVH伴新发房颤将增加心血管事件危险性,7.5%,15.4%,6.7%,4.2%,5%,4
21、%,Percentage,Cardiovascularmortality,Fatal or Nonfatalstroke,MI,Compositeendpoint,22.1%,10.7%,(n=28),(n=352),(n=57),(n=428),(n=25),(n=342),(n=82),(n=911),LIFE = Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension Adapted from Wachtell K et al J Am Coll Cardiol 2005;45:712719.,In the LIFE su
22、bgroup analysis,45,氯沙坦减少房颤的可能机制,对心脏大小/重塑和心功能的作用 减少左房直径减少 LVH减少心脏纤维化减少总体去甲肾上腺素的释放直接抗心律失常作用? (目前尚无氯沙坦直接作用于膜电位的证据),Adapted from Wachtell et al.: J Am Coll Cardiol 2005;45:712-719.,46,治疗前 治疗后,氯沙坦对高血压心肌纤维化的影响,Diez et al, Circulation 2002,47,氯沙坦能够调控影响血栓形成的因子,研究显示，氯沙坦降低TXA2依赖性血小板激活降低血浆PAI-1水平提高诱导血小板聚集所需的SR
23、LRRN-NH2 浓度,Adapted from Guerra-Cuesta JI et al J Hypertens 1999;17:447452; Erdem Y et al Am J Hypertens 1999;11:10711076; Levy PJ et al Am J Cardiol 2000;86:11881192; Fogari R et al Curr Ther Res Clin Exp 2001;62:6878; Krmer C et al Circ Res 2002;90:770776; Chabielska E et al J Physiol Pharmacol 19
24、98;49:251260.,48,体内研究：氯沙坦依赖性血小板聚集抑制作用,Adapted from Krmer C et al Circ Res 2002;90:770776.,0,20,40,60,80,100,血小板聚集 (%),时间 (小时),4,2,0,6,8,*,*,*与安慰剂相比p0.0001,N=28,49,氯沙坦靶器官保护作用的“机制”涉及：对血压的影响 - 有效的降压，不良反应与“安慰剂”相当降压以外的作用 阻滞肾素血管紧张素II受体(AT1)的作用分子特异性作用 提示并不是所有的血管紧张素II 受体抑制剂都是一样的,50,三、治疗高尿酸血症,高尿酸是心血管病的重要危险因素,51,尿酸转运分子机制,尿酸/有机阴离子交系换统： 存在于管腔侧刷状缘，与OH-、CI-等阴离子有很高亲和性。负责尿酸重吸收，同时转运多种阴离子尿酸转运蛋白（UAT）： 分布在肾小管上皮，为电压敏感性转运蛋白。 当电压敏感区达到一定电压时，通道开放，尿酸分泌至细胞外,52,滤过,重吸收,尿酸分泌水平,尿酸重吸收水平,5040,4010,Curr Opin Nephrol Hypertens. 2002;11:475-82,净效应增加尿酸的排泄,Los,Los,尿酸的肾脏处理及氯沙坦作用机制,53,54,55,56,谢谢！祝您身体健康！,
