1、依托考昔治疗骨关节炎的临床疗效与安全性评价,1,EMEAUnited Kingdom*4/02Sweden9/02Bahrain/Kuwait/UAE11/02Ireland 11/02Finland 2/03Cyprus3/03Norway4/03Denmark5/03Netherlands5/03Qatar6/03Gibraltar8/03Malta8/03Iceland9/03Luxembourg12/03Saudi Arabia1/04Belgium1/04Italy*3/04Portugal4/04Israel9/04Germany*9/04Estonia9/04Greece1/05
2、Jordan1/05Spain*1/05Slovakia1/05Romania8/05Lithuania8/05Latvia9/05Oman1/06Morocco1/06 Libya3/06South Africa10/07Hungary01/08,依托考昔（安康信在全球73个国家上市）,Latin AmericaMexico*1/02Peru3/02Brazil4/02Ecuador7/02Costa Rica7/02Bahamas8/02Barbados8/02Bermuda 8/02El Salvador9/02Honduras10/02Nicaragua10/02Curacao12/0
3、2Aruba3/03 Panama3/03Cayman Islands3/03Argentina4/03Guatemala6/03Dominican Rep9/03Uruguay11/03Trinidad2/04Jamaica3/04Colombia08/07,Asia PacificSingapore10/02New Zealand 11/02Philippines2/03Hong Kong8/03Malaysia10/03Thailand11/03Indonesia9/05Taiwan1/07China04/08,2,适应症,其他国家已经获得的适应症：,骨关节炎（OA）慢性腰背痛类风湿关节
4、炎 (RA)急性痛风性关节炎原发性痛经的急性疼痛强直性脊柱炎急性痛风性关节炎,目前中国已经获得的适应症：,急性痛风性关节炎骨关节炎,3,选择性COX-2抑制剂-依托考昔,源自 Friesen RW. Bioorg Med Chem Lett. 1998;8:27772782; Penning TD. J Med Chem. 1997;40:13471365; Riendeau D. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:558566.,Cl,SO2CH3,CH3,N,N,活性成分：5-氯-6-甲基-3-(4-甲基磺酰苯基)-2,3-联吡啶。,依托考昔独特的化学结构,口服
5、24分钟起效1小时达血药浓度高峰生物利用度近100%半衰期约为22小时,依托考昔药动力学与高效性,依托考昔 浓度， ng/mL,时间，小时,0,12,24,36,48,0,500,1500,2000,60 毫克120 毫克(n=12),t1/2 = 半衰期*为确保健康的单次口服剂量源自 Agrawal NGB, et al. J Clin Pharmacol. 2003;43:268276.,1000,5,试验筛选,源自 Bingham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496507.,骨关节炎依托考昔 30 mg vs 塞来昔布
6、 (3期临床研究): 研究设计,依托考昔 30 mg ，每日一次,塞来昔布 200 mg ，每日一次,第1部分,12 周,14 周,第2部分,安慰剂,安慰剂,Slide II.6,a325 mg/day.ARA=美国风湿协会; COX=环氧化酶.源自 Bingham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496507.,骨关节炎依托考昔30 mg vs 塞来昔布(3期临床研究): 患者特征,研究 1 研究 2 依托考昔 30 mg塞来昔布200 mg安慰剂 依托考昔30 mg 塞来昔布 200 mg 安慰剂(n=231)(n=241)
7、(n=127) (n=244) (n=247)(n=117),女性%66.2 69.7 65.4 69.7 61.9 65.0平均年龄 62.1 62.5 62.8 61.9 62.2 60.9种族, %亚洲0.4 0.4 0.8 1.2 0.8 0.9黑种人 6.5 10.8 10.2 7.4 5.7 7.7西班牙人 1.7 2.1 3.1 3.7 4.0 3.4白种人 90.9 86.3 85.0 87.3 88.7 86.3其他 0.4 0.4 0.8 0.4 0.8 1.7研究前用药, %对乙酰氨基酚 11.7 19.5 19.7 12.7 13.4 12.8NSAID/COX-2抑制
8、剂88.3 80.5 80.3 87.3 86.6 87.2ARA 分级, % I级 18.2 18.7 16.5 20.1 21.9 18.8 II级 56.7 60.2 63.0 51.6 52.6 58.1 III级 25.1 21.2 20.5 28.3 25.5 23.1合并低剂量阿司匹林, %26.8 25.7 30.7 32.4 29.6 34.2主要累及关节, %膝关节80.1 80.1 81.9 74.6 77.7 83.8髋关节19.9 19.9 18.1 25.4 22.3 16.2,Slide II.7,a 0-100mmVAS（0=无痛至100=极痛）疼痛评分自基线的
9、变化(最小二乘法） LS=最小二乘法; SE=标准差; NS=没有显著差异.源自 Bingham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496507.,骨关节炎依托考昔30 mg vs 塞来昔布(3期临床研究): WOMAC 疼痛评分a,LS Mean Change SE, mm,S,随机后周数,30,20,10,0,5,15,25,35,R,2,4,8,12,16,26,时间-加权平均数12周,研究 1,依托考昔有效缓解疼痛,S,30,20,10,0,5,15,25,35,R,2,4,8,12,16,26,研究 2,随机后周数,时间
10、-加权平均数26 周,P0.001 活性药物 vs 安慰剂,P=NS 活性药物组间,P0.001 活性药物 vs 安慰剂,P=NS 活性药物组间,时间-加权平均数12周,时间-加权平均数26 周,Slide II.8,a 0-100mmVAS（0=无困难至100=非常困难）躯体功能评分自基线的变化(最小二乘法）源自 Bingham CO III, et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496507.,骨关节炎依托考昔30 mg vs 塞来昔布(3期临床研究): WOMAC 躯体功能评分,LS Mean Change SE, mm,S,30,20,10
11、,0,5,15,25,35,R,2,4,8,12,16,26,依托考昔增强躯体功能,S,30,20,10,0,5,15,25,35,R,2,4,8,12,16,26,随机后周数,随机后周数,研究1,研究 2,P0.001 活性药物 vs 安慰剂o,P=NS 活性药物组间,P0.001 活性药物 vs 安慰剂,P=NS 活性药物组间,时间-加权平均数12周,时间-加权平均数26周,时间-加权平均数12周,时间-加权平均数26周,Slide II.9,a 0-100mmVAS（0=非常好至100=非常差）病人对疾病状态的总体评价评分自基线的变化(最小二乘法）源自 Bingham CO III, e
12、t al. Rheumatology (Oxford). 2007;46(3):496507.,骨关节炎依托考昔30 mg vs 塞来昔布(3期临床研究):患者对疾病状况的总体评价,LS Mean Change SE, mm,S,40,R,2,4,8,12,16,26,依托考昔改善疾病状况,S,40,R,2,4,8,12,16,26,加重,缓解,随机后周数,随机后周数,30,20,10,0,5,15,25,35,30,20,10,0,5,15,25,35,研究1,研究 2,P0.001 活性药物 vs 安慰剂,P=NS 活性药物组间,P0.001 活性药物 vs 安慰剂,P=NS 活性药物组间
13、,时间-加权平均数12周,时间-加权平均数26周,时间-加权平均数26周,时间-加权平均数12周,Slide II.10,研究前NSAID洗脱,源自 Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:725736.,骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸 (期)研究设计,依托考昔60mg, qd(n=256),双氯芬酸50mg,tid (n=260),R,4,2,6,治疗周数,S,*第1和2天早晨服药后约4小时；*对6周也进行评价源自Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:725736.,主要终点WOMAC 疼痛分标度
14、次级终点WOMAC 僵硬分标度WOMAC 生理功能分标度早期评价的探索性终点aPGARTb在平坦表面行走的疼痛WOMAC,骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸 (期)研究终点,疼痛程度相对于基线的平均变化， mm,2,4,6,S,较多疼痛,较少疼痛,R,NSAID洗脱期,随机选择后周数,40,30,20,10,0,5,15,25,35,*0至100-mm VAS (0 = 无疼痛至100 = 极度疼痛)源自 Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:725736.,依托考昔60mg,qd (n=253)双氯芬酸50mg,tid (n=258),骨关节炎依托
15、考昔对比双氯芬酸 (期)WOMAC疼痛分量表,僵硬程度相对于基准的平均变化， mm,较多僵硬,较少僵硬,2,4,6,S,R,NSAID洗脱期,随机选择后周数,*0至100-mm VAS (0 = 无僵硬至100 = 极度僵硬)源自Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:725736.,依托考昔60mg,qd (n=253)双氯芬酸50mg,tid (n=258),WOMAC僵硬分标度*,骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸 (期),生理功能相对基线的平均变化， mm,较少改善,较多改善,40,30,20,10,0,5,15,25,35,2,4,S,R,N
16、SAID洗脱期,随机选择后周数,6,*0至100-mm VAS (0 =无困难至100 = 极度困难)源自 Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:725736.,依托考昔60mg,qd (n=253)双氯芬酸50mg,tid (n=258),骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸 (期),WOMAC生理功能分标度,最小二乘法计算的平均变化,40,30,20,0,第1天,依托考昔 60 毫克(n=177),双氯芬酸 50 毫克b(n=196),23.4,23.3,10,较多疼痛,第2天,32.2,32.0,依托考昔 60 毫克(n=186),双氯芬酸 50
17、 毫克b(n=199),(首次剂量后早晨 4小时 15 分钟),a0- to 100-mm VAS (0 = no 疼痛 to 100 = extreme 疼痛); bInitial doseAdapted from Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:725736.,较少疼痛,骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸 (期),WOMAC在平坦表面行走的疼痛,患者, %,依托考昔较双氯芬酸治疗好评的比例更高,*0至4分李克特计量法(0 = 很好至4 = 无); *首次剂量后（早晨）4小时 15分钟; *依托考昔60毫克P=0.007 与双氯芬酸50 毫克
18、对比好或很好地反映；*首次剂量源自Zacher J, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:725736.,c,骨关节炎依托考昔对比双氯芬酸 (期),4小时的PGART (第1天),现实生活中依托考昔治疗骨关节炎研究结果,研究结果,18,主要目的,论证依托考昔对骨关节炎患者在标准治疗（非甾体类抗炎药、环氧化酶-2抑制剂、对乙酰氨基酚等）后疼痛控制不良者的疗效,评估药物治疗4周后达到临床显著缓解（VAS疼痛减分30%）患者的比例,19,次要目的,评估下列参数的变化,1. 疼痛强度,3. 患者满意度,2. 疼痛干扰度,采用IGART评估对治疗的反应,( IGART研究
19、者对治疗反应的大体评定),收集疾病负担数据,20,研究设计,骨关节炎患者的开放性、单臂、前瞻性观察研究,现有治疗不满意,依托考昔 60 mg，每日1次,筛查,4,治疗周数,- 4,多中心来自16个研究点的500例患者2007.12 2008.11,有效性,生活质量,- 入组前4周的大部分时间内，患者必须应用非选择性非甾体类抗炎药物、环氧化酶-2抑制剂或阿片样物质- 患者(因胃肠道不良事件)对当前治疗不耐受，或反应不佳 - 0-100mm 疼痛量表 VAS 40 mm,纳入标准 :,21,评估工具,医生方面- IGART :研究者对治疗反应的大体评定,患者方面- WOMAC 问卷 : Weste
20、rn Ontario大学和McMaster大学关节炎量表- BPI : 简明疼痛调查表 - TSQM : 药物治疗满意度问卷 - SF-36 健康评估问卷 : 36项简明问卷- EQ-5D : EuroQol 五维调查问卷,22,纳入研究的患者,(n=500),排除 (n=81),纳入基线分析 (N=500),纳入4周分析,WOMAC / BPI (N=419),TSQM (N=418),IGART (N=430),EQVAS / EQ5D (N=420),SF36 (N=418),患者分布,因无效终止治疗 (N=10, 12.3%)因不良反应终止治疗 (N=15, 18.5%)失访 (N=1
21、9, 23.5%)撤销知情同意 (N=37, 45.7%) -超越研究阶段窗外 (n=8) -拒绝完成问卷/ (N=7)-因家属有顾虑 (N=8)-因其他疾病 (N=4)-去外院就诊 (N=3)-太远或不方便 (N=5)-停用研究药物而服用非研究药物 (N=2),23,诊断,- 膝关节骨关节炎 93%,24,合并症,- 入组研究的真实生活患者包括 : 39% 的高血压和11% 的糖尿病,25,基线时的疼痛治疗方案,- 基线时最常用的治疗方案 : 塞来昔布21% 和美洛昔康 16%,26,基线时患者感受到胃肠道轻度不适,27,主要终点,80706050403020100,0% 30% 40% 5
22、0%,52%,43%,36%,70 %,缓解患者%,N=274,N=204,N=167,N=140,依托考昔治疗4周后VAS减分患者的百分比,研究者评估疼痛 VAS 40 mm的患者,依托考昔治疗4周后 :- 70% 的患者感到疼痛缓解- 52% 的患者感到疼痛减轻超过30%(显著改善),28,亚组分析,塞来昔布 (n=103),80706050403020100,0% 30% 40% 50%,VAS评分变化的%,48%,71%,38%,32%,问题1- 请根据WOMAC疼痛 VAS 量表，评定过去48小时期间, 在平面上行走时感到的疼痛程度: 0=无疼痛，100=剧烈疼痛,研究者评估疼痛 V
23、AS 40 mm的患者,塞来昔布转换依托考昔治疗4周后:- 71% 的患者感到疼痛缓解- 48%的患者感到疼痛减轻超过30%,依托考昔治疗4周后VAS减分患者的百分比,29,亚组分析,美洛昔康 (n=82),80706050403020100,0% 30% 40% 50%,57%,VAS评分变化的%,68%,40%,35%,问题1- 请根据WOMAC疼痛 VAS 量表，评定过去48小时期间, 在平面上行走时感到的疼痛程度: 0=无疼痛，100=剧烈疼痛,研究者评估疼痛 VAS 40 mm的患者,美洛昔康转换依托考昔治疗4周后:- 68% 的患者感到疼痛缓解- 57%的患者感到疼痛减轻超过30%
24、,依托考昔治疗4周后VAS减分患者的百分比,30,9080706050403020100,66%,54%,45%,83%,基线时中重度疼痛患者的亚组分析,N=176,N=140,N=113,N=94,0% 30% 40% 50%,VAS评分变化的%,WOMAC疼痛VAS 患者自评分 40mm,N=211,VAS 40mm患者依托考昔治疗4周后：- 83% 的患者感到疼痛缓解- 66%的患者感到疼痛减轻超过30%,问题1- 请根据WOMAC疼痛 VAS 量表，评定过去48小时期间, 在平面上行走时感到的疼痛程度: 0=无疼痛，100=剧烈疼痛,依托考昔治疗4周后VAS减分患者的百分比,31,BP
25、I 疼痛评分,86420,最严重疼痛最轻微疼痛 平均疼痛 目前疼痛,6.4,4.9,3.2,2.5,4.4,3.1,4.9,3.8,基线 (n=500)4周时 (n=419)* P0.0001,%,疼痛严重程度 (0=无疼痛，10=剧烈疼痛),Wilcoxon 符号等级检验 * P0.0001,- 依托考昔治疗4周后，BPI 疼痛严重程度评分均显著改善,32,BPI 疼痛评分,54.543.532.521.510.50,一般活动,2.9,2.1,评分,3.2,2.2,4.3,2.9,4.2,2.5,1.9,3.3,2.3,2.1,3.0,2.9,基线4周时,0=无干扰，10=完全干扰,心情,行
26、走,正常工作,与他人关系,睡眠,享受生活,Wilcoxon 符号等级检验 * P0.0001,- 依托考昔治疗4周后，BPI 疼痛干扰评分均显著改善,33,BPI-疼痛缓解,48.0047.0046.0045.0044.0043.0042.0041.0040.0039.0038.000.00,%,基线 4周时,40.7%,46.9%*,基线 (n=491)4周时 (n=416),Wilcoxon 符号等级检验 * P0.05,0=无缓解，10=完全缓解,- 依托考昔治疗4周后，BPI 疼痛缓解评分均显著改善,34,药物治疗满意度问卷 (TSQM),80706050403020100,基线4周时
27、,52,56*,疗效,57,56(NS),68,69*,44,46(NS),Wilcoxon 符号等级检验 * P0.05, NS: 无统计学显著差异,0 =完全不满意，100= 完全满意,- 依托考昔治疗4周后，疗效和便利性显著改善,副作用,总体满意度,便利性,35,SF-36,Wilcoxon 符号等级检验,躯体功能,因躯体角色限制,身体疼痛,一般健康状况,活力,社会功能,因躯体角色限制,精神健康状态,9080706050403020100,45,51,24,43,52,64,53,56,58,69,78,57,41.3,55,66,61.7,基线4周时,32%,- 依托考昔治疗4周后，S
28、F-36的8个领域获得显著改善,36,研究者对治疗反应的大体评定(IGART),70.00%60.00%50.00%40.00%30.00%20.00%10.00%0.00%,4.4%,无效 很差 中等 良好 优秀,基线 (n=500)4周时 (n=430)* P0.05,5.8%,57.6%,16.1%,36.4%,35.4%,1.6%,36.7%,6.1%,趋势检验- Mantel-Maenszel 检验,- 依托考昔治疗4周后，IGART良好至优秀的患者百分比由2%增加到43%,37,不良事件,(发生率1.0%),38,结 论,39,胃肠道及心血管安全性,非选择性 NSAIDs 和胃肠道
29、副反应,因为上消化道出血或穿孔的入院发生率（加拿大）,年龄组 (岁数),未使用男性未使用女性正在使用男性正在使用女性,使用NSAID,医院发生/1000患者年,NSAIDs = 非选择性抗炎性药物; PUBs = 齿孔，溃疡，出血*OA,RA和慢性腰痛的10个临床试验的联合分析; *萘普生1000 mg/天, 布洛芬2400 mg/天, 或双氯芬酸150 mg/天摘自 Hunt RH et al Am J Gastroenterol 2003;98:17251733; Curtis S et al. Poster presented at EULAR, 2002.,累积发生率,天 (活性药物治
30、疗期间),0,90,180,270,360,540,0.02,0.04,0.06,0.00,依托考昔 60 mg (n=3142)非选择性 NSAIDs * (n=1828),p0.001,450,依托考昔组PUBs发生率显著低于非选择性NSAIDs,胃肠道耐受性:依托考昔对比非选择性NSAIDs的内窥镜检查,MEDAL 项目原理和目标,原理为了确定选择性环氧合酶COX-2抑制剂依托考昔的心血管（CV）事件风险在临床上是否与传统的非甾体类抗炎药（NSAID）相似，开展了依托考昔相对于双氯芬酸抗关节炎的国际长期（MEDAL）研究项目1 。目标比较OA(依托考昔60或90 mg每日一次*)或RA
31、(依托考昔 90 mg每日一次*)患者的依托考昔与双氯芬酸150 mg的血栓形成事件发生率1 。,摘自 1. Cannon CP, et al. Am Heart J. 2006;152:237245.,选择性COX-2抑制剂迄今为止研究时间最长的对照临床研究（最长治疗约42个月）约13,000名患者将接受 18个月的治疗。约10,000 名患者将接受24 个月的治疗参加病人数最多- 34,701 名患者随机选择治疗方法24,915名OA患者，9786名RA患者第一个将心血管疾病作为主要终点研究严格按照科学方法模拟“真实世界”条件的设计有些血管疾病风险的患者，包括有心血管病史的患者根据现行治疗
32、指南，允许使用低剂量乙酰水杨酸防治心血管疾病,源自 Cannon CP, et al. Am Heart J. 2006;152:237245.,MEDAL 临床研究依托考昔的心血管安全性研究,MEDAL 项目研究设计 (EDGE, EDGE II, and MEDAL 研究),EDGE = 依托考昔 vs 双氯芬酸钠 胃肠道 耐受性和疗效; GI = 胃肠道; CV = 心血管; OA = 骨关节炎; RA = 类风湿关节炎*在MEDAL研究中, 第1个 4000 OA患者随机分为依托考昔 90 mg每天1次 或双氯芬酸 75 mg 每天2次.其它OA患者随机分为依托考昔 60 mg每天1次
33、 或双氯芬酸 75 mg 每天2次摘自 Cannon CP et al. Am Heart J. 2006;152:237245.,MEDAL 项目主要终点确定的栓塞性CV事件的累积发生率 (PP),CV = 心血管; PP = 每治疗方案; CI = 可信区间; HR = 风险率摘自 Cannon CP et al. Lancet. 2006;368:17711781.,累积发生率, % (95% CI),月数,0,6,42,24,依托考昔 60 and 90 mg pooled (320 个事件)双氯芬酸 150 mg (323 个事件),7,0,风险患者 依托考昔 16,81913,35
34、910,733827764274024805双氯芬酸16,48312,80010,142790162133832815,12,18,30,36,6,5,4,3,2,1,依托考昔 vs 双氯芬酸HR=0.95 (95% CI: 0.81, 1.11),P=0.496,依托考昔和双氯芬酸的血栓性心血管事件发生率相似,MEDAL项目被证实的上消化道 PUB (mITT),依托考昔60mg和90mg的胃肠道耐受性和安全性显著优于双氯芬酸,摘自 Data on file, Merck Sharp & Dohme Limited.,由于肝脏意外事件而退出MEDAL OA 60 mgMEDAL OA 90
35、mgMEDAL RA 90 mgEDGE I OA 90 mgEDGE II RA 90 mg,4,2,0,2,4,6,%事件的绝对差异 (95% CI),6,由于临床胃肠道意外事件而退出MEDAL OA 60 mgMEDAL OA 90 mgMEDAL RA 90 mgEDGE I OA 90 mgEDGE II RA 90 mg,依托考昔较低,双氯芬酸较低,P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001 P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001,Cannon et al. Lancet. 2006; 368:1771-81.,依托考昔60mg和90mg与应用双氯芬酸相比，由于胃肠道和肝脏相关性不良事件导致的停药率明显较低,MEDAL 项目胃肠道和肝脏事件,总 结,依托考昔是高选择性COX-2抑制剂，有效缓解骨关节炎的炎症和疼痛作用快速、持久具备良好耐受性胃肠道安全性显著高于传统NSAIDs心血管安全性与传统类NSAIDs相似,
