1、抗心律失常药Antiarrhythmic drug,第二十二章,心律失常(arrhythmia):由于冲动起源、冲动传导异常所致的心跳节律和频率的紊乱，是一种严重的心脏疾病。,反映在左右两心房的去极化过程,代表左右两心室去极化过程的电位变化,反映心室复极（心室肌细胞3期复极）过程中的电位变化,房室传导时间,代表心室开始兴奋去极到完全复极到静息状态的时间,代表心室各部分心肌细胞均处于动作电位的平台期,心电图,心律失常的分类,缓慢型(100次/分）房性早搏、心房纤颤、心房扑动、 阵发性室上性心动过速 室性早搏、心室颤动、室性心动过速 治疗药物：本章的药物,第一节 心脏的电生理基础,自律细胞：包括特
2、殊传导系统(除房室交界结区之外)的所有细胞。,非自律细胞：包括工作细胞和房室交界的结区的细胞。,心脏正常电活动,快反应细胞慢反应细胞,快反应细胞AP5个时相：0相Na+ 快速内流1相K+ 短暂外流2相（平台期）Ca2+ 及少量Na+ 内流、少量K+ 外 流及Cl- 内流。3相K+ 外流4相静息期、舒张期（自律细胞） 特殊Na+ 或Ca2+ 缓慢内流,快反应细胞,1 2,3,静息电位 4超极化电位,浦肯野细胞AP,浦肯野细胞4期自动去极化的原理：,3期末Ik 外向电流（ K+外流）衰减,3期末,K+外流终止，复极化过程终止。,内向的If 电流逐渐增强,-100mv,-90mv,-70mv,-60
3、mv,0mv,+30mv,If开始开放,If完全开放,If大部分开放,4期自动去极化,If 是一种主要由Na+ 负载的内向电流，不同于0期的Na+ 通道。,0期,3期,3期末,介导3期K+外流的Ik通道失活 K+外流终止；,窦房结细胞4期自动去极化的原理,慢反应细胞,最大复极化电位（-70mv）,内向的If 电流,If 通道的最大激活电位:-100mv,而窦房结细胞的最大复极化电位（-70mv）。故，内向的If 电流在窦房结细胞4期自动去极化中的作用不大。,-70mv,T型Ca2+通道,-70mv,-50mv,T型Ca2+通道开放,Ca2+内流,加速4期后半部分自动去极化,-40mv,自动去极
4、化达-40mv,L型Ca2+通道开放,Ca2+内流,0期去极化,一、影响自律性的因素：1、4相自动除极速度除极速度快、自律性2、舒张电位水平舒张电位减小（绝对值减小）、自律性，反之，舒张电位增大、自律性。3、阈电位水平阈电位下移（负值增大）、自律性，反之，阈电位上移（负值减小）、自律性,二、影响心肌细胞传导的因素1、0期除极速度和幅度除极速度快、幅度大、传导反之，除极速度慢、幅度小、传导。2、膜电位水平（兴奋前的静息电位或舒张电位）膜电位上移、传导，反之，膜电位下移、传导3、阈电位水平下移、传导，上移、传导。,三、不应期（与兴奋性）,有效不应期（effective refractory per
5、iod,ERP) 从0相除极开始到复极至-60mv这一段时间内，任何刺激均不能产生动作电位，这段时间称为ERP。,ERP说明:Na+通道重新开放的最短时间 ERP/ APD大： 意味着心肌不起反应时间延长,ERP与APD的关系,（1）二者同向关系，ERP在APD内，若APD延长 ERP延长（绝对延长）（2）ERP相对延长 即 ERP / APD （ ERP/APD ） （利多卡因）,第二节心律失常发生机制,一、 冲动形成障碍：又分为自律性异常和触发活动二类,1、自律性增高 影响因素：(1)自动除极的速度(2)最大舒张电位水平(3)阈电位水平,交感活性增高时 低血钾、心肌细胞受机械牵张时缺血、缺
6、氧时,特点：频率较快，振幅较小，呈振荡性波动，膜电位不稳定，引起触发活动。,分为:早后除极(EAD)迟后除极(DAD),2、后除极和触发活动：,后除极:是在一个AP中继0相除极后所产生的提前的除极活动（早搏起源）。,触发活动:后除极的扩布即会触发异常节律,发生心律失常（早搏传导）。,mV,t(s),早后除极（early afterdepolarization, EAD)与触发活动,诱发因素：APD过长、c外低钾、钠钙通道激动、,原因：Ca2+内流,mV,t(s),迟后除极 （delayed afterdepolarization, DAD）,触发活动,原因：胞内Ca2+Na+短暂内流,诱发因素
7、：强心苷中毒、心肌缺血、细胞外高钙。,二、冲动传导障碍,1、单纯性传导障碍：包括传导减慢、传导阻滞及单向传导阻滞。可能与邻近细胞不应期长短不一或病变引起传导减慢有关。,2、折返激动：指一次冲动下传后，又可顺着另一环路折回再次兴奋原已兴奋过的心肌。是引起心律失常的重要机制。,25,折返激动（reentry）发生机制,正常心肌,单向传导阻滞,折返形成,逆向冲动跨过阻滞区,形成折返的条件（病理基础）：存在功能上或解剖学环路环路中某分支发生单向阻滞环路中各部位ERP长短不一当从回路传递来的激动时程比原已兴奋的心肌的不应期长时就会形成折返。,正常传导,形成折返,折返激动可发生在心脏的任何部位，大部分心律
8、失常都可能由于折返激动而引起。单个折返早搏；连续折返心动过速、扑动；多个微型折返颤动。凡能消除单向传导阻滞（改善传导）或使其变为双向传导阻滞（加强传导抑制）以及延长ERP的药物均可消除折返，具有抗心律失常作用,1、降低自律性：减慢4相自动除极速率；快反应细胞：抑制4相Na+内流-降低4相去极斜率- 自律性慢反应细胞：抑制4相Ca2+内流-降低4相去极斜率- 自律性增加最大舒张电位(绝对值)；促进3相K+外流-增加最大舒张电位-使其远离阈电位-自律性 提高阈电位（钠通道或钙通道阻滞药）；延长APD（钾通道阻滞药，胺典酮）,第三节 抗心律失常药的作用机制和分类,一、抗心律失常药的基本作用机制：,2
9、、减少后除极,3、消除折返（1）改变传导性： 改善传导消除单向传导阻滞（苯妥英钠） 减慢传导变单向传导阻滞为双向阻滞（奎尼丁） 消除折返,早后除极：Ca2+内流所致钙拮抗药 迟后除极：细胞内Ca2+过多和短暂Na+内流 钙拮抗药 + Na+通道阻滞药,（2）延长ERP,绝对延长ERP：延长APD、ERP，但ERP延长更显著。奎尼丁、普鲁卡因胺、胺碘酮可延长ERP 相对延长ERP：缩短APD、ERP，但APD缩短更显著。利多卡因、苯妥英钠可缩短ERP和APD 相邻细胞不均一的ERP趋向均一性。,二、抗心律失常药分类,I类：钠通道阻滞药 a类 中度（奎尼丁） 抑制Na+内流，抑制K+外流 b类 轻
10、度（利多卡因） 抑制Na+内流 c类 重度（普罗帕酮）,类：-肾上腺素受体阻断药 (普萘洛尔)抑制Ca2+ ，Na+内流，促进K+外流,类：延长动作电位时程药 (胺碘酮) 抑制K+外流,类：钙通道阻滞药 (维拉帕米) 抑制Ca2+内流,第四节 常用抗心律失常药,类 钠通道阻滞药,a类：共性：适度阻滞钠通道；K+、Ca2+通透性，延长ERP；膜稳定/局麻,代表药物：奎尼丁、普鲁卡因胺,奎尼丁(quinidine ),源于茜草科植物金鸡纳树皮中的生物碱，为抗疟药奎宁（左旋）的光学异构体（右旋），二者作用相似，但奎尼丁对心脏作用较奎宁强5-10倍，故用于抗心律失常。,（ a类 广谱抗心律失常药）,体
11、内过程,1、口服吸收快而完全，F 70% 80% 。,2、血浆蛋白结合率为80%，肝中代谢产物有抗 心律失常活性，代谢物及原形药经肾排泄， t1/2：5 7h。,药理作用基本作用：抑制Na+内流，亦减少K+外流、Ca2+内流,1、降低自律性: 4相Na+内流 自动除极坡度降低异位起搏点自律性。,2、减慢传导: 0相Na+内流 0相上升幅度及速率下降,传导减慢 变单向传导阻滞为双向传导阻滞 消除折返的形成。,3、绝对延长不应期： 奎尼丁阻滞3相复极K+外流 延长心房肌、心室肌及浦氏纤维的APD及ERP。,4、降低心肌收缩力；抗胆碱（抗迷走神经）作用 HR ；-受体阻滞作用、直接舒张血管 BP ,
12、奎尼丁,用奎尼丁后,绝对延长APD及ERP,-60mV,Ia类：适度阻滞Na+通道，复极延长型,反应在ECG上： QRS波群增宽,T波低平；,临床应用： 1、广谱抗心律失常药； 2、适用于快速型心律失常的治疗: 例:房颤、房扑、室上速、室速等； （1）转复：已用电复律； （2）奎尼丁一般可用于电复律后,防止复发用药。,转律前先用强心苷、-R阻断、钙拮抗药？,抑制房室传导心室频率,维持窦性节律,先,后,奎尼丁,强心苷等,奎尼丁,不良反应,1、胃肠道反应：腹泻2、心血管毒性： 剂量大明显抑制心脏，传导阻滞，心肌收缩无力-心动过缓或停搏；iv BP各种心律失常：室性心动过速，室颤“奎尼丁晕厥”。抢救
13、措施:心率60次/分；SBP 90mmHg 停药！异丙/阿托品/电复律。 临床已不用，作为抗心律失常药经典药物。3、金鸡钠反应：（大剂量）头痛，耳鸣，恶心，腹泻，视力模糊等。4、抗胆碱作用：增加窦性频率，加快房室传导，治疗房扑时会加快心室率。预先给予钙拮抗药、受体阻断药、地高辛。,药物互相作用：1、奎尼丁与地高辛合用: 奎尼丁使肾对地高辛的清除率降低,从而抑制地高辛的排泄,增强地高辛的血药浓度;2、与抗凝药合用: 可竞争与血浆蛋白的结合率,可增加双香豆素、华法林的游离药物浓度,使抗凝作用大大增强,甚至诱发出血；3、与苯巴比妥合用: 苯巴比妥类肝药酶诱导剂能加速奎尼丁在肝中的代谢。,普鲁卡因胺（
14、Procainamide）,【药理作用】：作用与奎尼丁相似 ERP ERP/APD 。,3、改变病区传导：对传导的影响比较复杂,治疗量:无影响高浓度:传导,Lidocaine 对心室肌细胞APD 和ERP及ECG的影响,-85mV,0mV,临床应用,窄谱抗心律失常药,主要用于室性心律失常，常为首选用药，如心脏手术、心导管术、急性心梗或强心苷中毒所致室性心动过速或室颤。,不良反应,较安全，可引起头昏、嗜睡。剂量偏大可致心动过缓，低血压，传导阻滞、运动失调，震颤，惊厥。,利多卡因用药要点：1.因为起效快，维持时间短，不能控制慢性反复发作的室性心律失常；2.西咪替丁、普奈洛尔可增加利多卡因的血药浓度
15、，合用时可酌情减量。,苯妥英（phenytoin）/大伦丁,1、口服F个体差异大；不宜肌注、静脉给药,2、作用与利多卡因相似（自律性 、抑制迟后除 极引起的触发活动）。,3、主要用于强心苷中毒引起的室性心律失常。 （与强心苷竞争Na+-k+-ATP酶）,4、不良反应有头晕、震颤、共济失调等，低血 压慎用，窦性心动过缓及房室传导阻滞禁用， 孕妇禁用。,（用于癫痫大发作，三叉神经痛）,美 西 律,又称慢心律、脉律定 化学结构和电生理作用与利多卡因似，可口服，常用于维持利多卡因的疗效。,C类药物明显抑制钠通道，抑制0相钠内流，抑制传导 ，复极不变型,普罗帕酮（propafenone）,心律平,药理作
16、用 具局麻作用,1、显著阻滞Na+ 通道，减慢心房、心室、浦 肯耶野纤维的传导， 廷长APD及ERP。自 律性下降 ，传导减慢。,与普萘洛尔化学结构相似，具有弱的-受体拮抗作用和钙通道阻断作用,临床用途,广谱抗心律失常，适用于室上和室性心动过速。,可致心律失常，限用于严重心律失常。,不良反应,胃肠道反应,偶致粒细胞减少，类红斑狼疮综合征。,房室传导阻滞、低血压、心功能不全,但临床研究表明，本类药物致心律失常作用明显，可明显增加心肌梗死后病人的死亡率，故除普罗帕酮在我国仍可用于严重的室性及室上性心律失常外，其它药少用（氟卡尼为美国为限制使用药，恩卡尼已停止生产）。,类 -受体阻滞药,普萘洛尔（p
17、ropranolol）,心得安,抗心律失常作用特点：,作用部位主要在窦房结和房室结,1、降低自律性： 阻断受体 自律性对抗交感神经兴奋造成的自律性增高。对窦房结疾病造成的快速型心律失常也有作用。,2. 减慢房室结、浦氏纤维传导， 较高剂量下可延长ERP。,阻断受体的剂量下对传导速度无影响，但有些病例治疗剂量比较高，膜稳定作用可参与治疗。,对室上性心律失常效果较好,临床应用,窦性心动过速室上性心律失常室性心律失常,房颤房扑,剧烈运动情绪改变,交感神经兴奋性高甲状腺功能亢进嗜铬细胞瘤,可控制心室率（常与强心甙合用）。,不作首选,首选,【不良反应】 窦性心动过缓、房室传导阻滞，并能诱发心衰和哮喘。长
18、期应用影响脂质代谢和糖代谢。停药有反跳。,常用新药: 心脏1受体阻断药 阿替洛尔(氨酰心安)、美托洛尔特点: 1、长效,心脏选择性强： 对心脏1的药理作用同普萘洛尔； 2、缺乏内在交感活性，对2受体阻断作用较弱，故增加呼吸道阻力作用轻，可慎用于哮喘病人； 3、对脂质、糖代谢影响小,可用于高血脂、糖尿病患者。,类 延长APD药,胺碘酮,体内过程,1、P.O吸收慢而不规则，F 4050%, 5day起效，t 1/2 46w，i.v 10min见效，持续数小时。,药理作用,1、阻滞Na+、K+、Ca+通道 延长ADP和 ERP 自律性 传导,2、阻滞、 受体 扩张血管平滑肌，松弛冠脉，增加冠脉流量，
19、减少心肌耗氧量，抗心绞痛,临床应用,广谱，各型快速型心律失常，房颤、房扑、室上性心动过速（包括冠心病并发的心律失常）、室性80%。预激综合征并室率快者 90%但由于其不良反应，仅用于顽固性心律失常。,不良反应与剂量及用药时间有关,胃肠道反应；心动过缓、传导阻滞；角膜见黄色微型沉积；长期应用可致肺纤维化性肺炎、甲亢或甲低，肝炎等。碘过敏者禁用。,胺碘酮（乙胺碘呋酮）用药要点： 避免与Ca2+通道阻滞药、-受体阻滞药合用，以避免心动过缓、房室传导阻滞、心脏抑制等加重；Q-T间期延长，定期复查ECG； Q-T间期0.44秒，停药；禁用于：病窦，Q-T间期延长，房室传导阻滞，甲亢，碘过敏等。,索他洛尔
20、（sotalol） 兼具阻滞K+通道和阻断作用， 明显延长APD和ERP。 口服吸收快,F=90%100%,无首过消除。 用于各种心律失常，不良反应少。,自学,阻滞Ikr，延长不应期但不减慢传导，无负性肌力和负性血流动力学效应。用于房颤复律和维持窦律，有效且不增加心衰死亡率，左室功能重度障碍者可用。 伊波利特 (ibutilide) 司美利特 (sematilide),多非利特（dofetilide）,自学,类 钙拮抗药,维拉帕米和地尔硫卓,抗心律失常作用,主要影响慢反应细胞，对心房肌、心室肌影响小。,1. 阻滞窦房结4相Ca+内流 - 自律性 ，HR,2. 阻滞房室结0相Ca+内流 0相上升
21、速率减慢，传导下降，ERP延长。终止房室结折返。,临床应用,抗室上性和房室结折返引起的心律失常效果好，对急性心肌梗死、心肌缺血及洋地黄中毒引起的室性早搏有效。 阵发性室上性心动过速首选。,不良反应,剂量大或i.v 窦性心动过缓、房室传导阻滞。,用药要点： 1、因能选择性抑制窦房结、房室结自律性和抑制房室传导，故应避免与受体阻断药合用。 受体阻断药抑制心肌收缩系统； 如:心缩力心输出量心率 维拉帕米（异搏定)抑制心肌起搏传导系统； 二者合用全面抑制心脏。,2、与地高辛合用,易升高地高辛的血药浓度;因为维拉帕米(异搏定、戊脉安)与奎尼丁一样,降低肾对地高辛的清除率,抑制了地高辛的排泄； 3、心力衰
22、竭，II、III 度房室传导阻滞，心源性休克者禁用,以免加重心脏抑制。,抗快速型心律失常药物选择,1、窦性心动过速：普萘洛尔，维拉帕米；2、房性早搏：普萘洛尔，维拉帕米，奎尼丁， 胺碘 酮等3、房颤、房扑：可选奎尼丁、强心甙+受体阻滞药、胺碘酮等转律，用维拉帕米、普萘洛尔、强心甙控制心室率,4、阵发性室上性心动过速：维拉帕米或普萘洛尔 普罗帕酮、奎尼丁5、室性心动过速：室颤利多卡因（首选）； 室早、阵发性心动过速美西律、普鲁卡因胺、 胺碘酮、利多卡因（视病 情而定）。6、强心甙中毒心律失常：苯妥英钠、利多卡因。,思考： 抗心律失常药分类？抗心律失常药的基本作用机制。 常用抗心律失常药的药理作用、作用机制、临床应用- 适应症、禁忌症、不良反应？,药 理 学, ,
