1、,ICU抗真菌治疗,邵逸夫医院危重医学科 张舸,前 言,侵袭性真菌感染(invasive fungal infections，IFI） OR侵袭性真菌病（invasive fungal diseases， IFD）,IFI定义,侵袭性真菌感染系指真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长繁殖引致组织损害、器官功能障碍和炎症反应的病理改变及病理生理过程。,前言,重症加强治疗病房(ICU)患者是侵袭性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)的高发人群。IFI日益成为导致ICU患者死亡的重要病因之一。,ICU患者IFI的高危因素,ICU患者病情危重且复杂；侵入性监测和治疗
2、手段的广泛应用；应用广谱抗菌药物；常合并糖尿病、COPD、肿瘤等基础疾病；皮质激素和免疫抑制剂在临床上的广泛应用；器官移植广泛开展；肿瘤化疗/放疗、HIV感染等导致患者免疫功能低下；ICU诊治手段不断提高，重症患者生存时间和ICU住院时间延长,EPIC (Euro, 1992): 17个国家，1417个ICU，10038名患者44.8%的ICU患者有感染，20.6%的患者有ICU获得性感染17.1%为全身性真菌感染 居5位50的真菌感染患者接受抗真菌治疗,ICU真菌感染率,Vincent et al. JAMA 1995;274:639-44,美国的资料2.5%-10%的住院患者发生院内感染1
3、0%的院内感染为血流感染（bloodstream infection ，BSI）8%的院内血流感染由念珠菌引起,Pfaller MA etal.Clin Microbiol Rev. 2007;20(1):133-63.,念珠菌血症（中国）,彭佳等 中华医院感染学杂志 2006;11,1289-90 黄海霞等 中华医院感染学杂志 2006;7:825-827 胡云建等 中华医院感染学杂志 2007;6:729-731 王倩等 中华医院感染学杂志 2007;4:472-474,念珠菌性血流感染患者,细菌性（非念珠菌）血流感染患者,死亡率%,Edmond MB. Clin Infect Dis.
4、1999 Aug;29(2):239-44.,40%,25%,3年监测美国49家医院的10,000例血行感染病例,院内血流感染前4位病原体的发病率和病死率,凝固酶阴性葡萄球菌,金黄色葡萄球菌,肠球菌,念珠菌,Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis 2003;36:1103-10,百分比%,Candida infections are associated with a high crude mortality of 46% to 75%, reflecting the severe underlying illnesses of the infected p
5、atients .,Pfaller MA etal.Clin Microbiol Rev. 2007;20(1):133-63.,重症患者IFI的诊断,重症患者IFI的诊断分3个级别，即确诊、临床诊断、拟诊。IFI的诊断一般由危险（宿主）因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学四部分组成。组织病理学仍是诊断的“金标准”。,临床特征,微生物学检查,重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（2007）,确 诊（proven）,宿主因素,组织病理学,+,+,临床诊断(probable),重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（2007）,+,或,拟 诊,重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（2007）,治
6、疗的概念,预防性治疗（高危患者且免疫抑制）,经验性治疗,抢先治疗,确诊治疗,常用抗真菌药分类,Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy.,作用机制,核苷类似物,-(1,3)-D-葡聚糖,麦角甾醇多烯氮唑类,真菌细胞膜磷脂双分子层,真菌细胞壁,-(1,6)-葡聚糖,-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂,细胞核,常见病原真菌,以念珠菌为主的酵母样真菌（91.4%
7、）和以曲霉为主的丝状真菌（5.9%）是最常见的病原菌,重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南（2007）,致病性念珠菌,念珠菌是最常见的一类条件致病菌，常见的致病性念珠菌（假丝酵母菌）有：白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌。作为人体的正常菌群，只有在机体防御机制受损时才会引起疾病。,侵袭性念珠菌病（前五位）,白念珠菌（ C. albicans ）光滑念珠菌（ C. glabrata ）热带念珠菌（ C. tropicalis ）近平滑念珠菌（ C. parapsilosis ）克柔念珠菌（ C. krusei ）,Pfaller MA etal
8、.J Clin Microbiol. 2007;45(6):1735-45.,常用抗真菌药物敏感性比较,S：敏感；I：中度敏感；R：耐药；S-DD：呈剂量依赖性敏感。*棘白菌素类药物耐药现象在近平滑念珠菌分离菌株中少见。,Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America,I 、非中性粒细胞减少患者的念珠菌菌血症如何治疗？,1、棘白菌素类推荐作为初始治疗（强推荐，高级别证据）,棘白菌素类卡泊芬净：负荷剂量
9、70 mg，随后50 mg/d米卡芬净：100 mg/d阿尼芬净：负荷剂量200 mg，随后100 mg/d,2、静脉注射或者口服氟康唑负荷剂量800mg（12mg/kg），维持剂量400mg/d（6mg/kg）是可以接受的、替代棘白菌素类药物进行初始治疗的方案，但限于非危重症患者和考虑不可能为氟康唑耐药的念珠菌菌株感染患者（强推荐；高级别证据）,3、推荐对所有血源性和其他临床相关的念珠菌分离菌株进行唑类敏感性检测。对于前期使用一种棘白菌素类药物治疗的患者、感染光滑念珠菌或近平滑念珠菌的患者，应进行棘白菌素类药敏检测（强推荐；低级别证据）。,4、对于临床症状稳定，分离出对氟康唑敏感的念珠菌（如
10、白色念珠菌）感染，初始抗真菌治疗后重复血培养结果阴性的患者，推荐将棘白霉素类更换为氟康唑（通常在5-7天内） （强推荐；中级别证据）。,可选治疗：伏立康唑的使用推荐,5、光滑念珠菌感染的患者，只有当分离株对于氟康唑或伏立康唑敏感时，应考虑将药物更换为更高剂量的氟康唑800mg/d（12mg/kg）或伏立康唑200-300mg(3-4mg/kg)每日两次（强推荐；低级别证据）,I 、非中性粒细胞减少患者的念珠菌菌血症如何治疗？,6、如果不能耐受、无法获得其他抗真菌药物或耐药，两性霉素B脂质体（AmB）（3-5mg/kg/d）是一个合理的选择（强推荐；高级别证据）,7、使用两性霉素B脂质体治疗5-
11、7天后，对氟康唑敏感的念珠菌感染患者，临床症状稳定，且在抗真菌治疗后重复血培养均为阴性时，推荐更换为氟康唑继续治疗（强推荐；高级别证据）,可选治疗：伏立康唑的使用推荐,8、对于可疑唑类和棘白霉素类药物耐药的念珠菌感染患者，推荐使用两性霉素B脂质体（3-5mg/kg/d） （强推荐；低级别证据）,I 、非中性粒细胞减少患者的念珠菌菌血症如何治疗？,9、给予伏立康唑400mg（6mg/kg）q12h两次，然后200mg（3mg/kg）q12h维持可有效治疗念珠菌血症，但作为初始治疗较氟康唑没有明显优势（强推荐；中级别证据）。伏立康唑口服制剂被推荐为由于克柔念珠菌感染的菌血症降阶梯治疗方案（强推荐；
12、低级别证据）,10、所有非中性粒细胞减少的念珠菌血症患者在诊断后的一周内都应该进行详细的眼科检查，最好由一名眼科医师来执行（强推荐；低级别证据）,可选治疗：伏立康唑的使用推荐,11、血培养应该每天进行或隔日进行，以确定念珠菌血症被终止治疗的时间点（强推荐；低级别证据）,I 、非中性粒细胞减少患者的念珠菌菌血症如何治疗？,12、推荐无明显的转移性并发症念珠菌血症治疗时间为2周，应从记录念珠菌从血液中被清除和由于念珠菌所致症状经治疗缓解后开始计算（强推荐；中级别证据）,可选治疗：伏立康唑的使用推荐,I 、非中性粒细胞减少患者的念珠菌菌血症如何治疗？,II 非中性粒细胞减少念珠菌菌血症患者是否该拔除
13、中心静脉导管？,13、念珠菌菌血症患者考虑感染为中心静脉导管来源及导管可以被安全拔除时，中心静脉导管应该尽早拔除；但这一做法需依据患者个体差异而定（强推荐；中级别证据）,28、具有侵袭性念珠菌血症的高危风险的危重患者，无其他已知原因引起发热，应该根据临床危险因素和侵袭性念珠菌病的标志物和（或）无菌部位的培养结果，考虑经验性治疗（强推荐；中级别证据）。对具有上述危险因素和脓毒性休克临床症状的患者，经验性抗真菌治疗应该尽早开始（强推荐；中级别证据）。,29、ICU非中性粒细胞缺乏患者怀疑念珠菌病，首选的经验性治疗是棘白菌素类药物（卡泊芬净：首剂70mg，维持剂量50mg/d；米卡芬净：100mg/
14、d；阿尼芬净：首剂200mg，维持剂量100mg） （强推荐；中等级别证据）。,可选治疗：伏立康唑的使用推荐,30、对于近期没有使用唑类药物和没有耐唑类念珠菌定植的患者，氟康唑首剂800mg（12mg/kg），维持剂量400mg/d（6mg/kg）是一种可接受的替代方案（强推荐；中等级别证据）。,V 经验性治疗在ICU非中性粒细胞缺乏患者发生可疑侵袭性念珠菌病的地位,31、如果其他抗真菌药物不能耐受，两性霉素B脂质体（3-5mg/kg/d）是一种替代治疗方案（强推荐；低级别证据）。,32、对于病情好转的疑似侵袭性念珠菌病的患者，推荐的经验性抗真菌治疗时间为2周，与念珠菌血症相同（弱推荐；低级别
15、证据）。,可选治疗：伏立康唑的使用推荐,33、经验性抗真菌治疗4-5天无临床改善，开始经验性治疗后没有发现侵袭性真菌病的证据，或非培养的方法为阴性结果且具有高的阴性预测值，应当考虑停止抗真菌治疗（强推荐；低级别证据）。,V 经验性治疗在ICU非中性粒细胞缺乏患者发生可疑侵袭性念珠菌病的地位,VI ICU是否需要预防侵袭性念珠菌病？,34、氟康唑首剂800mg（12mg/kg），维持剂量400mg/d（6mg/kg），可用于ICU中具有侵袭性念珠菌病较高的发生率（5%）的高风险患者（弱推荐；中等级别证据）。,35、另一种方法是给予棘白菌素类药物（卡泊芬净：首剂70mg，维持剂量50mg/d；米卡
16、芬净：100mg/d；阿尼芬净：首剂200mg，维持剂量100mg） （弱推荐；低级别证据）。,可选治疗：伏立康唑的使用推荐,36、ICU患者可以考虑每天使用洗必泰擦浴，因为其能够降低包括念珠菌血症在内的血流感染的发生率（弱推荐；中等级别证据）。,VIII 怎样治疗腹腔内念珠菌感染？,54、对于临床上有证据支持腹腔内念珠菌感染的患者及有念珠菌感染高危因素的患者，包括近期腹腔手术、吻合口漏及坏死型胰腺炎，应当考虑行经验性抗真菌治疗（强推荐，中级别证据）。,55、腹腔内念珠菌感染的治疗应包括感染源控制，适当的引流和/或清创（强推荐，中级别证据）。,56、腹腔内念珠菌感染的抗真菌治疗选择与ICU内治
17、疗念珠菌病或经验性治疗非中性粒细胞缺乏患者是相同的（详见第I部分和第V部分）。（强推荐，中级别证据）,57、腹腔念珠菌感染治疗的持续时间取决于原发病是否充分控制和临床表现（强推荐，低级别证据）。,VIII 怎样治疗腹腔内念珠菌感染？,IX 从呼吸道分离出念珠菌后需要抗真菌治疗吗？,58、呼吸道分泌物培养出的念珠菌通常为定植，很少需要抗真菌治疗。（强推荐，中级别证据）,致病性曲霉,曲霉为条件致病菌，致病性曲霉的种群主要包括烟曲霉、黄曲霉和土曲霉等。曲霉的鉴定主要还是依赖形态学特征：,037,041,致病性曲霉,在免疫功能正常个体，曲霉可成为过敏原或引起肺或鼻窦的限局性感染；在免疫功能严重受损患者
18、，曲霉可在肺部或鼻窦处大量生长，然后播散至身体其它器官。,侵袭性曲霉感染通常发病很急，容易危及生命，患者通常存在以下一种或多种因素：中性粒细胞减少、使用糖皮质激素、细胞毒性药物化疗。ICU发生的曲霉菌感染一般和某些基础疾病相关，包括慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、酒精中毒、各种术后状态及异质性慢性肉芽肿性疾病等。,肺曲霉菌感染的治疗,致病性隐球菌,隐球菌属中新生隐球菌是最常见的致病菌，它包括两个变种，即新生隐球菌新生变种和格特变种。,127,144,致病性隐球菌,健康人对该菌有免疫力,只有当机体抵抗力降低时，病原菌才易于侵入人体致病。该菌最常侵犯中枢神经系统，也可引起严重的肺部病变，其主要感染途径为呼吸道。隐球菌病好发于艾滋病（AIDS）、糖尿病、晚期肿瘤、系统性红斑狼疮（SLE）、器官移植等患者。,小 结,ICU抗真菌治疗的基础是诊断。念珠菌引起的IFI首选药物是棘白菌素类药物。曲霉引起的IFI首选药物是伏立康唑。隐球菌引起的IFI首选药物是俩性霉素B。,谢谢！,
