1、,-内酰胺类抗生素,抗菌药物（Antibacterial/Antimicrobial agents）： 对病原菌有抑制或杀灭作用，是防治感染性疾病的一类重要药物。包括：抗生素、人工半合成、全合成的化学药物抗生素（Antibiotics）：由生物包括微生物（细菌、真菌、放线菌）、植物和动物，在生命活动中产生的，能够选择性的抑制或影响其他生物功能的有机物质。,-内酰胺类（-lactamAntibiotics）,糖肽类（Polypeptide Antibiotics）,大环内酯类（Macrolides）,四环类（Tetracyclines）,氨基糖苷类（Aminoglycosides）,其他类,-内
2、酰胺类抗生素 (-lactamantibiotics),根据稠和环的不同分为,青霉素类（Penicillins） 头孢菌素类（Cephalosporins） 碳青霉烯类（Carbapenems） 单环-内酰胺类（Monobactams）,青霉素类抗生素（Penicillins),天然青霉素（青霉素G、青霉素X、青霉素K等）合成青霉素（氨苄西林、阿莫西林、替莫西林、哌拉西林）,学习要求,掌握常用青霉素类药物的药理作用、临床应用、不良反应及抢救措施,了解-内酰胺类抗生素的分类，青霉素过敏反应、-内酰胺类抗生素交叉过敏的物质基础,熟悉-内酰胺类抗生素的共同结构特点,发现青霉素的历史,1928年 Fl
3、eming 发现,1942年 Chain 等合成,Fleming, Chain and Flory获1945年诺贝尔生理学和医学奖学金,天然青霉素（Natural Penicillins）,天然青霉素：青霉素G（苄青霉素），青霉素X， 青霉素K,天然青霉素（Natural Penicillins）,【药动学】口服易被胃酸破坏，肌肉注射吸收迅速而完全，0.5h达Cmax。60%与血浆蛋白结合，肝、胆、肾、肠道、精液、关节液及淋巴液中均有大量分布。经肾排泄，t1/2为0.5h。 丙璜舒可与青霉素竞争从肾小管分泌，可提高血药浓度，延长维持时间。普鲁卡因青霉素和苄星青霉素可延缓吸收时间，延长维持时间，
4、但血药浓度低。,细菌细胞壁的功能,天然青霉素（Natural Penicillins）,坚韧而富有弹性，保护细菌抵抗低渗环境，承受525个大气的渗透压，使细菌在低渗的环境下细胞不易破裂；细胞壁对维持细菌的固有形态起重要作用。,电镜下的细胞壁,抗菌机制,天然青霉素（Natural Penicillins）,G+：聚糖骨架、四肽侧链、五肽交联桥；50层 G-：聚糖骨架、四肽侧链；1-2层,抗菌机制,细菌细胞壁的主要成分：,肽聚糖（黏肽）,天然青霉素（Natural Penicillins）,抗菌机制,革兰氏阳性细胞壁,革兰氏阴性细胞壁,青霉素的抗菌机制 （mechanism of action）,
5、四肽侧链,干扰细菌细胞壁的合成，细胞壁缺损，菌体失去渗透保护屏障，导致细菌肿胀、变形，在自溶酶激活下，细菌破裂溶解而死亡。 作用特点：对静止期细菌作用弱，是繁殖期杀菌剂。对人类的毒性小，对真菌感染无效。,天然青霉素（Natural Penicillins）,一,二,三,细菌细胞内膜的青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins, PBPs),PBPs的一种是合成细菌细胞壁肽聚糖的转肽酶,-内酰胺类是PBP底物的竞争性抑制剂，同时可使PBP乙酰化失活，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖合成，使细胞壁缺损。另外，还使胞壁的自溶酶抑制剂失活，导致菌体裂解,抗菌机制,天然青霉素（Nat
6、ural Penicillins）,PBPs的结构的差异或改变形成低抗生素亲和力分子,细菌产生-内酰胺酶（-lactamase, G+菌产生大量青霉素酶）,G-菌的外膜或孔蛋白阻止大分子及水溶性差的药物通过,飞1好,天然青霉素的抗菌谱（spectram）,溶血性链球菌、葡萄球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌,炭疽芽孢杆菌、白喉棒状杆菌、破伤风梭菌,脑膜炎奈瑟球菌、不耐药的淋病奈瑟球菌,勾端螺旋体、苍白密螺旋体、回归热螺旋体,【临床应用】Clinical uses,溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等,肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎,草绿色链球菌引起的心内膜
7、炎，需大剂量静滴才有效,淋球菌引起的生殖道淋病,敏感的金葡菌引起的疖、败血症等,脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎,1,2,3,4,5,6,本药肌内注射或静脉滴注为治疗敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感染的首选药,也可用于放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗。还可用于白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗。,7,天然青霉素（Natural Penicillins）,【不良反应】Adverse reaction,过敏反应,速发型：过敏性休克（0.4/万-4/万）、荨麻疹、血管神经性水肿,迟发型：斑丘疹、接触性皮炎、血清病,致惊厥（脑积液中超过10mg/L）,
8、赫氏反应：全身不适、寒战、发热、咽痛，心率加快，严重者可危及生命（治疗梅毒或钩端螺旋体病时出现）,急救：皮下或肌内注射肾上腺素，必要时加入糖皮质激素和抗组胺药,天然青霉素（Natural Penicillins）,优点 ：杀菌力强、毒性低、价廉,缺点 ：不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄、容易引起过敏反应,需要：耐酸、耐酶及广谱的青霉素,半合成青霉素 （semisyntheticpenicillins）,耐酸青霉素：青霉素V。口服吸收好，抗菌活性不如青霉素，不宜用于严重感染。,耐酸耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、双氯西林等，主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染甚至耐甲氧西林的金
9、黄色葡萄球菌（MRSA）感染。,半合成青霉素（semisyntheticpenicillins）,广谱青霉素类：氨基青霉素【特点】对革兰阴性菌有效，但对铜绿假单胞菌无效，对肠球菌的作用优于青霉素。耐酸不耐酶，可口服，但不能用于耐药葡萄球菌感染。如：氨苄西林（ampicillin）【临床应用】上呼吸道、泌尿道感染及伤寒、副伤寒。,半合成青霉素 （semisynthetic penicillins）,阿莫西林（amoxicillin） 吸收更迅速安全,半合成青霉素 （semisynthetic penicillins）,抗铜绿假单胞菌青霉素：羧苄西林、磺苄西林、替卡西林、呋布西林、美洛西林、哌拉西
10、林、阿帕西林、阿洛西林,抗革兰阴性杆菌青霉素：美西林、替莫西林等。对革兰阴性杆菌有较强作用，对革兰阳性菌作用较弱。,思考题,1、青霉素的临床应用主要有哪些？2、与青霉素相比，半合成青霉素具备哪些特点？请列举各类半合成青霉素的代表药,头孢菌素类(cephalosporins),由支顶头孢子菌培养液的一种有效成分头孢菌素C分离得到活性母核7-ACA接上各种侧链结构而制成的一系列半合成抗生素。,7-氨基头孢烯酸(7-aminocephalosporanic acid, 7-ACA ),学习要求,掌握各代头孢菌素的特点、临床应用；碳青霉烯类的特点及临床应用；-内酰胺酶抑制剂与-内酰胺类抗生素联合用药的
11、药理学基础。,了解头孢菌素类的分类、代表药物的名称；头霉素类、单环-内酰胺类、氧头孢烯类代表药物的名称、抗菌谱特点、临床应用。,历史,能抵抗伤寒杆菌导致的伤寒,牛津大学成功提炼出对内酰胺酶稳定的头孢菌素C,头孢菌素类(Cephalosporins),【特点】抗菌谱广、杀菌力强、过敏反应少，对-内酰胺酶有不同程度的稳定性 【药动学】Pharmacokinetics可肌注（头孢噻吩除外）或静注头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛等可经肠道吸收，能口服。,头孢菌素类(Cephalosporins),【药动学】Pharmacokinetics吸收后分布良好，能透入各种组织，且易透过胎盘。头孢呋辛、
12、头孢唑啉等能进入脑脊液治疗脑膜炎。第三代头孢能透入眼房水。多数以原形经肾排泄，头孢哌酮（三代）经胆汁排泄。,头孢菌素类(第一代) The first-generation cephalosporins,头孢菌素类(第二代) The second-generation cephalosporins,头孢菌素类(第三代) The third-generation cephalosporins,头孢菌素类(第四代,特殊使用) The fourth-generation cephalosporins,各代头孢菌素类比较,对G+菌的作用：第一代第二代第三代 第四代 对G-菌的作用：第四代第三代第二代 第
13、一代对-内酰氨酶的稳定性：第四代第三代 第二代第一代肾毒性：第一代第二代第三代第四代,不良反应及注意事项,五,四,三,第二、第三代引起二重感染,肾毒性（一代），与氨基糖苷类合用时协同，60岁以上警惕,与青霉素发生交叉过敏的可能性为1%,过敏反应，偶见过敏性休克，应询问过敏史,一,头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢可引起血小板减少性出血,二,碳青霉烯类（Carbapenems） 特殊使用级别,亚胺培南（西司他丁）、美罗培南、帕尼培南（倍他米隆）、厄他培南,与PBPS结合,高效、广谱、耐酶，抑酶；有效菌：对G+球菌，G-球菌，肠杆菌科G-杆菌，铜绿假单孢菌和厌氧菌等；无效菌：MRSA、肠球菌,适用于多重
14、耐药及重症感染，不适于轻症感染及预防用药,单环-内酰胺类（Monobactams）,抗需氧革兰阴性杆菌窄谱抗生素代表药物：氨曲南、卡芦莫南作用特点：只对需氧革兰阴性杆菌有效；与青霉素和头孢菌素无交叉过敏反应。用于对青霉素严重过敏患者，并常作为氨基糖苷类的替代品。,-内酰胺酶抑制剂 （-lactamaseinhibitors）,代表药物：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦作用特点：抑酶，保护，增效，本身几乎没有抗菌活性。 保护-内酰胺类药物，与其合用抗菌作用明显加强。复方制剂：克拉维酸+阿莫西林；克拉维酸+替卡西林； 舒巴坦+氨苄西林；舒巴坦+头孢哌酮。,头霉素类（Cephamycins）,由链霉菌产生的头霉素C经半合成改造侧链而制得。具有头孢菌素的母核（P490）。主要品种有：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦等。抗菌谱似第二代头孢菌素，但较弱。对厌氧菌作用较强。主要用于敏感菌感染。,氧头孢烯类（Oxacephems）,结构似第三代头孢菌素代表药物：拉氧头孢，氟氧头孢作用特点：抗菌谱广（似第三代头孢），耐酶，与其他非-内酰胺类合用对抗MRSA；对厌氧菌作用较强。用药后可致明显的出血。,思考题,1、简述各代头孢类抗生素的抗菌特点及临床应用。2、试列举碳青霉烯、单环类等-内酰胺类、头霉素类、氧头孢烯类抗生素的代表药及抗菌谱。,
