1、 本科毕业设计 (论文 ) 年产 10 亿片卡托普利的生产工艺设计 学院名称 化学与制药工程学院 专业班级 药物制剂 11-1 学生姓名 于永康 导师姓名 周明扬 2015 年 6 月 5 日 齐鲁工业大学 2015 届本科生毕业设计 (论文 ) 年产 10 片卡托普利 的生产工艺设计 作 者 姓 名 于 永 康 专 业 药物制剂 指导教师姓名 周 明 扬 专业技术职务 讲 师 齐鲁工业大学 2015 届本科生毕业设计 (论文 ) 齐鲁工业大学 2015 届本科生毕业设计 (论文 ) 目 录 摘 要 . 1 第一章 绪论 . 2 1.1 引言 . 2 1.2 卡托普利 简介 . 2 1.3 卡
2、托普利 的药理作用 . 3 1.3.1 药动学 . 3 1.3.2 作用机制 . 3 1.4 临床应用 . 3 1.4.1 适应症状 . 3 1.4.2 用法用量 . 3 1.4.3 不良反应 . 4 1.4.4 禁用慎用 . 4 1.4.5 给药说明 . 4 1.5 药物相互作用 . 4 第二章 卡托普利 片剂 的生产工艺 . 4 2.1 卡托普利 片剂的生产工艺流程图 . 4 2.2 卡托普利 片剂的生产工艺过程 . 5 第三章 物料衡算 . 7 3.1 原辅料用量 . 7 3.1.1 任务 . 7 3.1.2 批生产量的计算 . 7 3.1.3 原辅料的计算 . 7 3.2 包装材料用量
3、 . 8 3.2.1 内包材料 . 8 3.2.2 外包材料 . 8 3.2.3 说明书 . 8 第四章 热量衡算 . 11 4.1 热量衡算的基础 . 11 齐鲁工业大学 2015 届本科生毕业设计 (论文 ) 4.2 热量衡算的方法 . 11 4.3 热量衡算举例 . 9 第五章 生产设备选用 . 13 5.1 生产设备选用 . 14 5.1.1 设备选用原则 . 14 5.1.2 主要设备选择 . 14 5.2 设备台数的确定 . 16 5.2.1 主要计算公式 . 16 5.2.2 设备台数 . 16 5.3 生产工艺设备一览表 . 16 第六章 生产厂房和车间布置 . 17 6.1
4、生产厂房设置 . 17 6.2 车间布置 . 18 6.2.1 车间设计的基本要求 . 18 6.2.2 车间布置设计的要点 . 18 6.2.3 片剂的车间布置 . 19 6.3 劳动组织与生产定员 . 19 第七章 生产工艺用水 . 19 7.1 制药用水标准及选用原则 . 19 7.2 纯化水、精洗水的生产方法 . 20 第八章 劳动安全与卫生 . 20 8.1 防火防爆 . 20 8.1.1 洁净厂房的特点 . 20 8.1.2 企业的防火防爆措施 . 21 8.2 防静电 . 21 8.3 车间卫生 . 21 第九章 环境保护与三废治理 . 22 9.1 环境保护的意义 . 22 9
5、.2 制药工业污染的特点 . 22 参考文献 . 22 齐鲁工业大学 2015 届本科生毕业设计 (论文 ) 致 谢 . 22 齐鲁工业大学 2015 届本科生毕业设计 (论文 ) 1 摘 要 卡托普利，为人工 合成的非肽类 血管紧张素转化酶 （ ACEI）抑制剂，主要作用于肾素 -血管紧张素 -醛固酮系统（ RAA 系统）。抑制 RAA 系统的血管紧张素转换酶（ ACEI），阻止血管紧张素转换或 血管紧张素 ，并能抑制醛固酮分泌，减少 水钠潴留 。对多种类型 高血压 均有明显降压作用，并能改善充血性心力衰竭患者的 心脏 功能。对不同肾素分型高血压患者的降压作用以高肾素和正常肾素两型；对低肾素
6、型在加用 利尿剂后降压作用亦明显。其降压机制为抑制 血管 紧张素转化酶活性、降低血管紧张素水平、舒张 小动脉 等 1。本论文的主要内容是年产 10 亿片卡托普利的车间工艺研究，设计出一条反应条件要求低、总体收率高、成本便宜、反应过程容易控制、副反应少、光学纯度高 的路线。 关键词 ： 卡托普利 非肽类 生产工艺 工艺研究 Abstract Captopril, a synthetic non-peptide angiotensin-converting enzyme (ACEI) inhibitors, a major role in the renin - angiotensin - ald
7、osterone system (RAA system). RAA system inhibition of angiotensin-converting enzyme (ACEI), angiotensin converting prevent or angiotensin , and can inhibit aldosterone secretion, reduce sodium retention. Have significant antihypertensive effect of various types of hypertension and congestive heart
8、failure patients can improve heart function. Different antihypertensive effect of renin type hypertensive patients with high renin and normal renin two types; low-renin after the addition of antihypertensive effect of diuretics is also obvious. Antihypertensive mechanism for the inhibition of angiot
9、ensin-converting enzyme activity, reduce the level of angiotensin , relaxation of small arteries and the like. The main content of this paper is to produce research workshop process one billion captopril, design reaction conditions require a low overall yield is high, the cost is cheap, easy to cont
10、rol the reaction, less side effects, a high optical purity of line . Key words: Captopril； nonpeptidic； production technology； optimization 齐鲁工业大学 2015 届本科生毕业设计 (论文 ) 2 第一章 绪 论 1.1 引言 卡托普利是血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI 的代表药物，也是第一个可以口服的ACEI。近来 ，有研究发现卡托普利合并坎地沙坦用于治疗慢性心力衰竭可取得较好的疗效，随之，发现越来越多的药物和卡托普利联合用药可增强两者药效。可见，尽管近
11、年来 ACEI，钙离子通道阻滞剂，血管紧张素 II 受体拮抗剂等各类抗高血压药层出不穷，卡托普利仍在高血压的临床治疗中扮演着重要的角色。本设计工艺对卡托普利的处方、制备工艺及工艺设计条件进行优化筛选。在总结卡托普利原有制片工艺的基础上，使用了新型压片机，包衣机等设备，使工艺反应时间缩短，产率提高，提高了成品的效价 收率，大大降低了生产成本，提高了产品的竞争能力。符合一条经济的工艺合成路线的要求。 1.2 卡托普利简介 中文通用名称 :卡托普利片、开博通； 英文通用名称 : Captopril Tablets； 药品分类 :化学药品； 化学名称 : 1-（ 2S） -2-甲基 -3-巯基 -1-
12、氧代丙基 -L-脯氨酸； 分子式 : C9H15NO3S； 分子量 :217.29； 化学结构式 : NS HOO HO图 1-1 卡托普利化学结构式 法定编号 :CAS No.62571-86-2； 理化性质 :白色或类白色结晶性 粉末，有类似蒜的特臭，味咸。易溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷或氯仿，溶于水，不溶于乙醚或己烷； 临床应用 :卡托普利用于治疗各种类型的高血压症，尤对其他降压药治疗无效的顽固性高血压，与利尿剂合用可增强疗效，对血浆肾素活性高者疗效较好。也用于急、慢性充血性心衰，与强心剂或利尿剂合用效果更佳 2。 使用方法 :片剂；注射剂。 齐鲁工业大学 2015 届本科生毕业设计
13、(论文 ) 3 1.3 卡托普利的 药理作用 1.3.1药动学 卡托普利口服后吸收迅速，吸收率在 75%以上。口服后 15 分钟起效， 1 1.5 小时达血药峰浓度。持续 6 12小时。血循环中本品的 25% 30%与蛋 白结合。半衰期短于 3小时，肾功能损害时会产生药物潴留。降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。在肝内代谢为二硫化物等。本品经肾脏排泄，约 40% 50%以原形排出，其余为代谢物，可在血液透析时被清除。本品不能通过血脑屏障。本品可通过乳汁分泌，可以通过胎盘。 1.3.2作用机制 卡托普利片 为人工合成的非肽类 血管紧张素转化酶 （ ACEI）抑制剂，主要作用于肾素 -血管紧张
14、素 -醛固酮系统（ RAA 系统）。抑制 RAA 系统的血管紧张素转换酶（ ACEI），阻止血管紧张素转换或 血管紧张素 ，并能抑制醛固酮分泌，减少 水钠潴留 。对多种类型 高血压 均有明显降压作用，并能改善充血性心力衰竭患者的 心脏 功能。对不同肾素分型高血压患者的降压作用以高肾素和正常肾素 两型；对低肾素型在加用 利尿剂后降压作用亦明显。其降压机制为抑制 血管 紧张素转化酶活性、降低血管紧张素水平、舒张 小动脉 等 1。本品具有轻至中等强度的降压作用，可降低外周 血管阻力 ，增加肾血流量，不伴反射性 心率 加快。本品可通过以下机制降低血压：抑制血管紧张素转换酶，使血管紧张素 I 转变为 A
15、ngII 减少，从而产生血管舒张；同时减少醛固酮分泌，以利于排钠；特异性肾血管扩张亦加强排钠作用；由于抑制缓激肽的水解，减少缓激肽的灭活；此外尚可抑制局部血管紧张素 I 在 血 管组织 及心肌内的形成。可改善心衰患者的心功能 1。 1.4 临床应用 1.4.1适应症状 用于治疗各种类型的 高血压症 ，尤对其他 降压药 治疗无效的顽固 性高血压，与 利尿剂 合用可增强疗效，对 血浆 肾素活性高者疗效较好。也用于急、慢性充血性心衰 2，与强心剂 或利尿剂合用效果更佳。 1.4.2用法用量 （ 1） 高血压，口服一次 12.5 毫克 (半片 )，每日 2 3 次，按需要 1 2 周内增至50 毫克
16、(2 片 )，每日 2 3 次，疗效仍不满意时可加用其他降压药。 （ 2） 心力衰竭，开始一次口服 12.5 毫克 (半片 )，每日 2 3次，必要时逐渐增至50 毫克 (2 片 )，每日 2 3 次，若需进一步加量，宜观察疗效， 2 周后再考虑；对近期大量服用利尿剂，处于低 钠 /低血容量，而血压正常或偏低的患者，初始剂量宜用6.25 毫克 (1/4 片 )，每日 3 次，以后通过测试逐步增加至常用量 3。 齐鲁工业大学 2015 届本科生毕业设计 (论文 ) 4 1.4.3不良反应 （ 1）皮疹，可能伴有瘙痒和发热，常发生于治疗 4 周内，呈斑丘疹或荨麻疹，减量、停药或给抗组胺药后消失，
17、7% 10%伴嗜酸性细胞增多或抗核抗体阳性。 （ 2）心悸，心动过速，胸痛。 （ 3）咳嗽。 （ 4）味觉迟钝。 1.4.4禁用慎用 对本品过敏者禁用，孕妇 哺乳期 妇女慎用， 全身性红斑狼疮 及自家免疫性胶原性疾病患者慎用。 肾动脉狭窄者用药后可致 肾功能衰竭 ，须禁用。 有出血倾向、血友病、血小板减少性紫癜、严重肝肾疾患、活动性消化性溃疡、脑、脊髓及眼科手术患者禁用。恶病质、衰弱、发热、慢性酒精中毒、活动性肺结核、充血性心力衰竭、重度高血压、亚急性细菌性心内膜炎、月经过多、先兆流产等慎用 4。 1.4.5给药说明 严格掌握适应证。本品可使血清钾升高，只有在必须补钾时才慎重补钾或用保钾利尿药
18、。本品可使尿醋酮试验呈假阳性，并使血尿素氮、血清肌酐、肝脏酶、血清钾等升高，血钠降低，可干扰上述实验室检查。 逾量可致低血压，应立即停药，并扩容以纠正，在成人还可 用血液透析清除。在无凝血酶原测定的条件时，切不可滥用本品。不同患者对本品的反应不一，用量务必个体化。 1.5 药物相互作用 （ 1）与利尿药同用使降压作用增强，但应避免引起严重低血压，故原用利尿药 者宜停药或减量。本品开始用小剂量，逐渐调整剂量。 （ 2）与其他扩血管药同用可能致低血压，如拟合用，应从小剂量开始。 （ 3）与潴钾药物如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利同用可能引起血钾过高。 （ 4）与内源性前列腺素合成抑制剂如吲哚美辛同用，将使本品降压作用减弱。 （ 5）与其他降压药合用，降压作用加强； 与影响交感神经活性的药物（神经节阻滞剂或肾上腺能神经阻滞剂）以及阻滞剂合用都会引起降压作用加强，应予警惕 5。 （ 6）与锂剂联合，可能使血清锂水平升高而出现毒性。 第二章 卡托普利片剂的生产工艺 2.1 卡托普利片剂的 生产工艺流程图
