1、肾素-血管紧张素系统药理,第二十三章,福建医科大学药理学系 杨渐,第一节 肾素-血管紧张素系统,肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）组成： 肾素 血管紧张素 (Ang) 血管紧张素受体（ AT-R）,血管紧张素原血管紧张素血管紧张素,血管紧张素转换酶（ACE）,肾素,肾素血管紧张素系统,糜酶,AT1、AT2 、 AT3 、 AT4,生理病理,组织RAS局部RAS,血管紧张素原,血管紧张素转换酶（ACE）,肾素,肾素血管紧张素系统,糜酶,AT1、AT2 -R,生理病理,组织RAS局部RAS,血管紧张素,血管紧张素,缓激肽、P物质等,失活,Ang 作用
2、,1.血管2.心脏3.肾,Ang 作用,1.血管1）调节血管张力和内皮功能2）血管重塑,(+) AT1-R缩血管BP抑制内皮细胞功能,(+) AT2-R舒血管BP促进内皮细胞功能抗血栓形成,(+) AT1-R促血管重构,(+) AT2-R抑制血管重构,高血压动脉粥样硬化,血管重构,1989年，Baumbach等在研究高血压的时候发现，在其慢性病程中脑动脉血管内径和外径都减少，血管壁厚度与腔径的比值增加，而血管壁的横截面积不变，首次提出血管重构的概念。血管重构是一个动态的过程，其内容包括细胞的增殖、迁移、凋亡以及基质成分合成、降解和重新排列等过程。,Ang 作用,2.心脏1）正性肌力,自分泌 (
3、+) AT1-R旁分泌 (+) 神经末梢释放NA,(+) AT1-R促心肌重构(肥大、纤维化),(+) AT2-R抑制心脏重构(诱导凋亡),2）心脏重塑,3）冠脉,(+) AT1-R；促神经末梢释放NA收缩,充血性心衰心肌梗死,Ang 作用,3. 肾1）促醛固酮释放水钠潴留BP2) 肾血流量、肾小球率过滤影响对Ang 敏感性：出球小A入球小A,高血压肾损害,小结,Ang 是RAS重要活性物质；AT1,AT2-R与心血管、肾生理病理过程相关；尤其AT1-R参与多种心血管疾病的发生发展。失血、失水Ras（+）调节循环功能；有临床意义的Ras过度激活产生高血压等的原因之一。,思考,如何治疗Ang 引
4、起的病变？,血管紧张素原,血管紧张素转换酶（ACE）,肾素,肾素血管紧张素系统,糜酶,AT1、AT2 -R,生理病理,血管紧张素,血管紧张素,缓激肽、P物质等,失活,肾素抑制药,血管紧张素酶抑制药(ACEI),糜酶抑制药,AT1-R拮抗药,第二节 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）,卡托普利 第一个 1981年已批准上市 至少有17种治疗高血压、CHF等心血管疾病的重要药物。,(1)含巯基类：卡托普利 (2)含羧基类：依那普利 结合力强、效能高、种类多 (3)含磷酸基类：福辛普利,ACE卡托普利,化学结构与分类,多为前药,血管紧张素原,血管紧张素转换酶（ACE）,肾素,ACEI药理作用,糜酶,
5、AT1、AT2 -R,生理病理,组织RAS局部RAS,血管紧张素,血管紧张素,缓激肽、P物质等,失活,ACEI,Ang 作用,1.血管1）调节血管张力和内皮功能,(+) AT1-R缩血管BP抑制内皮细胞功能,(+) AT2-R舒血管BP促进内皮细胞功能抗血栓形成,(+) AT1-R促血管重构,(+) AT2-R抑制血管重构,2）血管重塑,Ang 作用,2.心脏1）正性肌力,自分泌 (+) AT1-R旁分泌 (+) 神经末梢释放NA,(+) AT1-R促心肌重构(肥大、纤维化),(+) AT2-R抑制心脏重构(诱导凋亡),2）心脏重塑,3）冠脉,(+) AT1-R；促神经末梢释放NA收缩,Ang
6、 作用,3. 肾1）促醛固酮释放水钠潴留BP2) 肾血流量、肾小球率过滤影响对Ang 敏感性：出球小A入球小A,*但在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者，可能加重肾损伤,血管紧张素原,血管紧张素转换酶（ACE）,肾素,ACEI药理作用,糜酶,AT1、AT2 -R,生理病理,组织RAS局部RAS,血管紧张素,血管紧张素 ,缓激肽、P物质等,失活,ACEI,激肽系统,缓激肽 (+) B2-R,NO, PGI2,EDHF释放舒张血管BP抗血小板聚集肾血流量,肾小球滤过率抑制水钠重吸收利尿心肌保护增敏胰岛素受体,咳嗽，支气管痉挛血管神经性水肿低血糖,ACEI药理作用,共同机制：(-) ACE
7、 阻止Ang 生成； 保存缓激肽活性。,药理作用,1. 血管 1）舒张血管 AngII BK 2）保护血管内皮细胞 AngII 能逆转高血压、心衰动脉硬化与高血脂引起的内皮细胞功能损伤，恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用 3）抑制血管重构 AngII BK,2. 心脏 BK 1）抑制心脏重构 2）抗心肌缺血与心肌保护 抗心肌缺血、梗死，减轻缺血再灌注损伤，保护心肌对抗自由基损伤3. 血小板 抗血小板聚集 BK4. 胰岛素受体 增敏胰岛素受体 BK5. 肾 保护、损伤 AngII BK,临床应用,1.高血压 伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人，ACEI作为首选。2.充血性心衰 疗效其他血管舒张药与
8、强心药3.心肌梗死 改善血流动力学和器官灌流4.糖尿病性肾病和其他肾病 不包括肾动脉阻塞或硬化引起的双侧肾血管病,血管紧张素原,血管紧张素转换酶（ACE）,肾素,ACEI不良反应,糜酶,AT1、AT2 -R,生理病理,组织RAS局部RAS,血管紧张素,血管紧张素 ,缓激肽、P物质等,失活,ACEI,轻微，耐受良好,与Ang有关的反应： 首剂低血压、高血钾、急性肾功能损害（双肾动脉阻塞或硬化）与BK有关的反应： 低血糖、干咳；血管神经性水肿久用血锌降低或含-SH结构引起： 味觉及嗅觉障碍； 皮疹、粒细胞减少畸胎：胎儿肺、肾发育不全,可能低血压引起羊水减少 。,常用ACEI,卡托普利1.口服吸收快
9、，F=75%，食物影响其吸收，进餐前1h服用2.活性药，降压作用起效快，有自由基清除作用，对缺血再灌注损伤有保护作用3.高血压、充血性心力衰竭、心梗、糖尿病性肾病,依那普利,1.口服易吸收，不受食物影响2.前药，作用出现缓慢但维持时间较长3.对ACE的抑制作用比卡托普利强10倍；降压时主要降低外周阻力，对HR、心输出量无明显影响4.AR较少，轻微，不影响继续治疗,福辛普利,含磷酸基，前药亲脂性强，在心、脑分布较多，肾脏分布较少对心、脑ACE抑制作用强而持久肝+肾消除，肝肾功能减退者一般不需要减量；乳汁有分泌，哺乳期禁用,常用ACEI,ACEI各药特点,第三节 血管紧张素受体拮抗药,AT1受体拮
10、抗药,血管紧张素原,血管紧张素转换酶（ACE）,肾素,ARB药理作用,糜酶,AT1、AT2 -R,生理病理,组织RAS局部RAS,血管紧张素,血管紧张素 ,缓激肽、P物质等,失活,AT1-R拮抗药,Ang 作用,1.血管1）调节血管张力和内皮功能,(+) AT1-R缩血管BP抑制内皮细胞功能,(+) AT2-R舒血管BP促进内皮细胞功能抗血栓形成,(+) AT1-R促血管重构,(+) AT2-R抑制血管重构,2）血管重塑,Ang 作用,2.心脏1）正性肌力,自分泌 (+) AT1-R旁分泌 (+) 神经末梢释放NA,(+) AT1-R促心肌重构(肥大、纤维化),(+) AT2-R抑制心脏重构(
11、诱导凋亡),2）心脏重塑,3）冠脉,(+) AT1-R；促神经末梢释放NA收缩,Ang 作用,3. 肾1）促醛固酮释放水钠潴留BP2) 肾血流量、肾小球率过滤影响对Ang 敏感性：出球小A入球小A,注：双肾动脉阻塞或硬化 肾功能损害,ARB药理作用及应用,药理作用(-) AT1-R2. 反馈性Ang ，(+) AT2-R应用：高血压,AT1拮抗剂的药理作用及临床应用,【药理作用】 抑制Ang介导的血管收缩、醛固酮释放、NE释放及心血管重构，具有抗高血压、抗心衰、保护靶器官及利钠作用等。【适应证】 高血压，CHF， LVH，心肌梗死、肾脏保护等【不良反应】 极少。轻微的头痛、眩晕可自行缓解；大剂量偶见首剂低血压、高血钾；妊娠期、哺乳期禁用。停药无反跳现象。,常用ARB,AT1-R阻断剂,ARB与ACEI的区别 完全阻断Ang 不保留BK活性 反馈Ang水平 对胰岛素无增敏作用,大纲要求,掌握血管紧张素转化酶抑制药的代表药、药理作用、临床应用和不良反应； 掌握血管紧张素受体（AT1受体）拮抗药代表药、基本药理作用与应用。,2014.4.28 in Fuzhou,Thanks for your attention!,
